Hoito pidentää elämää
8 viikkoa
Tietävätkö lääkärit
syöpäpotilaan elämän pituuden? Eivät. Tietävätkö lääkärit miten paljon jokin
hoito pidentää potilaan elämää? Eivät. Tilastoista kuitenkin on luettavissa,
miten mediaanipotilaat ovat aiemmin pärjänneet.
Levinneen syövän hoidosta puhuttaessa saatetaan todeta, että
“hoito pidentää elämää X viikkoa”, synnyttäen mielikuvan, että olisi tiedossa miten
pitkään potilas tulee elämään. Näin ei kuitenkaan ole. Elämän pituutta eivät
lääkärit tiedä, vaikka olisivat kuinka viisaita ja taitavia. Myöskään potilaan
ennustetta ei kukaan tiedä. Tulevaisuuden tietäminen on ennustamisen lajeista
vaikeimpia, varsinkin etukäteen.
Elokuvissa ja sarjoissa lääkärit osaavat usein kertoa
potilaalle ja omaisille: ”teillä on X kuukautta jäljellä”. Potilaille ja
omaisille on hieno asia pystyä parempaan, ikään kuin voittaa ennuste. Joka
toisessa tapauksessa tuleekin tilaisuus lähettää vaikkapa postikortti, kun X
kuukautta on ohittunut. ”Annoit minulle 8 kuukautta, mutta nyt on mennyt jo 11
ja henki pihisee vielä”. Mitä lääkärit oikein tarkoittavat antaessaan jonkin
luvun elämän pituudeksi?
Elämän pituudella tarkoitetaan mediaanielossaoloa
He tarkoittavat mediaanielossaoloaikaa. Mediaani ei ole
keskiarvo, vaan järjestetyn joukon keskimmäinen alkio. Eli jos otetaan joukko
potilaita jotka sairastavat levinnyttä syöpää X, ja järjestetään elossaolon
pituudet numerojärjestykseen, niin mediaani tarkoittaa keskimmäistä numeroa. Mediaani
on biologiassa ja lääketieteessä havainnollisempi kuin keskiarvo (englanniksi
mean), sillä keskiarvoon vaikuttavat voimakkaasti ääritapaukset. Jos potilasjoukossa
on joitakin jotka elävät vaikka 50 vuotta, niin keskiarvo voi olla korkea,
vaikka valtaosa potilaista eläisikin vain vuoden tai pari.
Mistä lääkärit sitten tietävät mediaanin? Mediaani on
luettavissa tilastosta, ja lääkärin oma kokemuskin auttaa. Jos potilas
sairastaa syöpää X ja kysyy: ”miten pitkään elän”, lääkäri muistaa jonkin
oppikirjan tai esitelmän jossa kerrottiin, että levinnyttä syöpää X
sairastavien mediaanielossaoloaika oli Y kuukautta. Se unohtuu kyllä joskus
lääkäreiltäkin, että mediaani on vain tilastotieteellinen käsite, eikä kukaan
potilas ole juuri tuo mediaanipotilas.
Mediaanipotilasta ei ole olemassa, sillä tieteellinen
artikkeli kertoo potilasjoukosta, joka on aikanaan kerätty joillakin
kriteereillä. Tämä on tapahtunut menneisyydessä, kun vastaanotolla istuva
potilas elää nykyisyydessä. Tieteellistä informaatiota ja tilastoja
tulkittaessa onkin tärkeää muistaa, että ne kertovat aina menneisyydestä, eivät
nykyisyydestä, puhumattakaan tulevaisuudesta. Hoitojen jatkuvasti kehittyessä
voidaan esittää, että vanhat tilastot voisi heittää romukoppaan, koska ne
perustuvat hoitoihin jotka ovat korvaantuneet uusilla.
Kyynikot voivat ihmetellä miksi joku syöpälääke on
hyväksytty, jos se pidentää elämää vain 8 viikolla? Tällaisen kommentin
esittäjä ei ymmärrä, että hän tarkoittaa tutkimusaineistossa raportoitua
mediaanihyötyä. Yksittäinen potilas voi hyötyä vähemmän tai enemmän. Hoito voi
jopa lyhentää elämän pituutta. Ja osa potilaista voi saada huomattavan hyödyn,
ja elää jopa vuosia. Yleensä kukaan ei tiedä mihin ryhmään potilas kuuluu. Jos
asia olisi mahdollista määrittää, niin kannattaisi tietenkin hoitaa vain ne
ketkä tulevat hoidosta hyötymään, ja antaa muille jotakin muuta lääkettä.
Tällaisen testin nimi on biomarkkeri.
Biomarkkerit voivat kertoa kenelle hoidosta on hyötyä
Syövän hoidossa on valitettavan harvinaista, että
käytettävissä olisi jokin toimiva biomarkkeri. Joitakin biomarkkereita on
kuitenkin rutiinikäytössä. Osa rintasyövistä ilmentää Her2-tekijää. Jos
tuumorissa on Her2, voidaan käyttää Her2-estäjiä. Her2 estäjistä on tieto, että
ne eivät hyödytä, jos Her2-tekijä puuttuu, mutta ne voivat auttaa vaihtelevan
määrän, jos Her2-tekijää on. Osa potilaista hyötyy enemmän, osa vähemmän.
Sellaista testiä ei ole, jolla voitaisiin sanoa, että jokin Her2-positiivinen
potilas saa vuosia kestävän hyödyn tai vain lyhyen hyödyn.
Muita yleisiä biomarkkeritestejä ovat vaikkapa estrogeeni-ja
progesteronireseptorin määrittäminen rintasyövistä, tai tiettyjen mutaatioiden
määrittäminen keuhkosyövässä tai melanoomassa. Nämä biomarkkerit ovat
samanlaisia kuin Her2. Biomarkkerin puuttuminen käytännössä tarkoittaa, että
kohteen estäminen ei kannata, mutta markkerin olemassaolo ei takaa hyötyä tai
määritä sen pituutta.
Yksittäisten potilaiden elossaolo muodostaa jakauman
Biomarkkerinkaan määrittäminen ei siis kerro miten pitkään
potilas tulee elämään, hoidolla taikka ilman, vaan ainoastaan, kuinka pitkään
mediaanipotilas oli elänyt jossakin kliinisessä tutkimuksessa. Ainoa keksimäni
tapa selittää mediaanin merkitys on piirtää potilaalle paperille käyrä (Kuva
1). Kunkin potilaan elossaolon pituus näkyy pisteenä kuvassa. Pisteitä on
eniten lähellä käyrän keskiosaa, mutta kummastakin ääripäästä löytyy myös
tapauksia.
Erityisesti käyrän oikea laita on kiinnostava potilaan ja
omaisten kannalta. Sieltä löytyy potilaita, joiden elossaolo on varsin pitkä,
jopa kuukausia tai vuosia pidempi kuin mediaani. Tämä tarkoittaa sitä että,
vaikka hoitoa X saavan potilaan mediaanielossaolo olisi Y kuukautta, pieni osa
potilasta elää Z vuotta. Koska yleensä puuttuu testi näiden potilaiden
tunnistamiseksi, hoidetaan kaikki potilaat jotka täyttävät hoidon kriteerit.
Seurannassa sitten selviää hyötyikö potilas vähän, paljon, vai ei ollenkaan.
Tärkeää on myös huomata, ettei potilaita hoideta sokkona. Mitä
tahansa hoitoa aloitettaessa pitää olla jotakin jolla mitata hoidon tehoa.
Tyypillisesti se on jokin tarkka kuvaus, vaikkapa tietokonetomografia tai
magneettikuvaus. Hoitoa annetaan jonkin aikaa, esimerkiksi 6-8 viikkoa, ja
sitten kuvaus tehdään uudelleen, ja verrataan. Jos kasvaimet kasvoivat, hoito
kannattaa ehkä vaihtaa. Jos kasvaimet pienenivät tai pysähtyivät, hoito on ehkä
tehoamassa.
Kaplan-Meier käyrällä voidaan verrata hoitojen vaikutuksia
elossaoloon
Kun puhutaan hoidon tehosta, tarkoitetaan usein kahta tai
useampaa hoitoa vertailevaa ”Kaplan-Meier” elossaolokäyrää. Vertailu
historiallisiin kontrolleihin on käytännössä merkityksetöntä, koska
potilasvalintaan liittyy niin paljon virhetekijöitä. Siksi luotettavien vertailujen
tekemiseksi tarvitaan satunnaistaminen. Se tarkoittaa sitä, että samoilla
kriteereillä kerättyjä potilaita arvotaan saamaan joko hoito A tai hoito B.
Usein arvonta ja jopa hoitokin sokkoutetaan, niin ettei hoitohenkilökuntakaan
tiedä kumpaa hoitoa potilas saa.
Kun ”tapahtumia” on riittävästi, voidaan potilaiden
elossaolo piirtää Kaplan-Meier käyrälle (Kuva 2). Tyypillinen tapa tulkita tuloksia on katsoa
milloin ryhmän mediaanielossaolo alittaa 50 prosenttia (vaakasuora katkoviiva).
Kahden eri hoidon mediaanielossaolon 50 prosentin kohtaa vertaamalla saadaan
”hoidon hyöty” (T2-T1 tai T3-T1). Tämä ei suinkaan tarkoita sitä, että jokainen
potilas hyötyisi tuon X viikkoa. Mediaanielossaolot ja niiden erot ovat itse
asiassa vain tilastotieteellinen käsite, ja yksittäinen potilas voi hyötyä
vähän, paljon tai ei ollenkaan.
Ajatus mediaanielossaolojen vertailun hyödyllisyydestä levinneen
syövän hoidossa perustuu vanhemman sukupolven syöpälääkkeisiin. Esimerkiksi
sytostaattihoidot parhaimmillaankin tehosivat jonkin aikaa, jonka jälkeen tauti
eteni, ja lopulta kaikki potilaat kuolivat. Silloin Kaplan-Meier käyrän
alkuosan voi ajatella kuvaavaan tilannetta myös käyrän loppuosassa.
Mediaaniajattelu ei toimi immunoterapiassa
Immunoterapiassa ei kuitenkaan ole näin. Kaikki potilaat
eivät välttämättä hyödy hoidosta, jolloin käyrän alkuosa voi näyttää
kummassakin ryhmässä samalta (T2 ja T3 ovat lähellä toisiaan), mutta hoidosta
hyötyvät alkavat erottua käyrän loppupuolella. Vaikuttaisi siltä, että kaikissa
toimivissa immunoterapioissa voidaan todeta ”tasanne” (plateau), jolloin
eloonjäämiskäyrä ei laskekaan enää, vaan jatkaa melkein vaakasuoraan (Kuva 2).
Joistakin immunoterapioista on jo yli vuosikymmenen seuranta, ja on
todettavissa, että hoidosta hyötyneet ovat edelleen elossa. On jopa alettu
puhumaan parantumisista, mikä oli vielä jokin aika sitten tuntematon ilmiö
useimmissa levinneissä kiinteissä kasvaimissa, eli muissa kuin veren syövissä.
Mediaanielossaolojen vertailua sotkee vielä ”cross-over”. Eettisistä
syistä viime aikoina on alettu edellyttää sitä, että potilailla on oikeus
vaihtaa ryhmästä toiseen jos tauti etenee. Tämä tarkoittaa sitä, että vaikka
teoriassa vertaillaan hoitoa A ja B, itse asiassa iso osa kummankin ryhmän
potilaista on lopulta saanut kumpaakin hoitoa, tai ainakin uudempaa ja
kiinnostavampaa hoitoa A.
Lääkehyväksynnät perustuvat usein mediaanielossaoloon
Levinneen syövän lääkehyväksynnöissä on perinteisesti
edellytetty näyttöä elossaolohyödystä, tarkoittaen tilastollisesti merkittävää
pidentymistä mediaanielossaolossa (T2 > T1). Tässä ollaan kuitenkin vaikean
tehtävän edessä, jos iso osa potilaista kummassakin ryhmässä on saanut uutta
lääkettä A. Siksi onkin turvauduttu sijaismuuttujiin, kuten taudin
etenemättömyysaikaan, tai ”vasteisiin”, joilla tarkoitetaan kasvaimien
pienentymistä esimerkiksi yli 30 prosenttia.
Näissä sijaismuuttujissa on omat ongelmansa, erityisesti
immunoterapiassa, jossa kasvain saattaa aluksi turvota, vaikka hoito on
tehoamassa. Joissakin lääkkeissä on myös toisensuuntainen ongelma. Vaikka tauti
stabiloituu aluksi, se alkaa sitten edetä nopeammin kuin ennen hoitoa. Tästä
esimerkkinä toimivat vaikkapa verisuonten kasvua estävät lääkkeet.
Yhteenveto
Yhteenvetona, kukaan lääkäri ei tiedä miten pitkään potilas
elää. Lääkärin toimenkuvaan kuuluu kuitenkin arvioiden esittäminen, jos potilas
niitä kysyy. Silloin tulisi muistaa, että arviot perustuvat menneisyyteen,
jolloin käytössä oli ehkä varsin erilaiset hoidot. Tilastot kiteytetään usein
mediaanipotilaaseen, joka ei kuitenkaan ole mikään oikea potilas. Yleensä ei
ole etukäteen tiedossa mihin kohtaan elossaolokäyrää kukin potilas sijoittuu.
Mediaanielossaolon pidentyminen on lääkehyväksyntöjen kulmakivi, vaikka siinä
on useita heikkouksia. Kuitenkaan mitään helppoa ratkaisua tähän ei ole, sillä
muuten se olisi käytössä. Taitava lääkäri osaa huomioida tilastotiedon,
kliiniset tekijät ja potilaan toiveet, ja näillä perusteilla ehdottaa parhaiten
soveltuvaa hoitoa.
Akseli Hemminki, LL, LT
Syöpätautien professori, syöpätautien ja sädehoidon
erikoislääkäri
Viitteet
Hemminki A. Kuoleman Laakso. Voiko syöpää hoitaa
kokeellisilla menetelmillä? Nomerta, Turku. Ilmestynyt englanniksi 2015 ja
suomeksi 28.4.2016. http://www.nomerta.net/kirjat.php
