Thursday, November 9, 2017

Hot and Cold Tumors

Hot and Cold Tumors

Each human malignancy is uniquely different from every other cancer, but from the point of view of immunotherapy, there are just two types of tumors: Hot and Cold. Likewise, there are two types of immunotherapy treatment: Immune response inducing and anti-immunosuppressive.

There are at least 100 different types of cancers if they are classified based on their tissue of origin. Looking more carefully at the cell type from which the malignant growth originates, there are at least 200 different types of cells in the human body, each of which can give rise to cancer. Even this is a superficial view since a cell type will behave differently when it is a different organ. Also, a tumor can be less or more aggressive, sometimes to the degree where it is classified as a different cancer. Even if two tumors originate from the same cell type in the same organ, their mutation profile will be different and thus in the end every tumor is a unique individual. 

Despite all this complexity, treatments in oncology have traditionally been much less complicated. “Pancreatic cancer” is treated with drugs X, Y and Z without regard for the individual characteristics of the tumor, and the same is true for most cancer types. Perhaps the most glaring example is sarcomas, which lumps more than 50 different tumor types together, but there are only a couple of widely used therapeutic regimens. In the past two decades treatment paradigms have changed somewhat for certain tumors such as lung, breast and colon cancer, and melanoma, where molecular subtypes are treated differently, increasing complexity in treatment choices. 

Immunotherapy has recently made a breakthrough into treatment of many types of cancers, including melanoma, lung, kidney, head and neck, urinary tract cancer, lymphoma and others. Amazingly, what has emerged is that from the point of view of immunotherapy, there seem to be only two types of tumors: Hot and Cold. 

The former type are characterized by the presence of tumor infiltrating lymphocytes (T-cells, a type of white blood cell), which are capable of recognizing aberrant proteins in or on cancer cells. Typically the easiest types of proteins to recognize are neoantigens (antigen = immunological target), which means proteins not normally found in the body. Certain types of mutation such as frameshift, point mutations, in-frame deletions and gene fusions can result in neoantigens. Neoantigens are more immunogenic (=able to cause an immune response) than overexpression or misplaced expression of normal antigens. Logically, the more mutations in the tumor, the more neoantigens, resulting in higher likelihood of T-cells detecting the tumor.

In theory, tumor-recognizing T-cells would be expected to kill the cells they detect. This probably happens all the time in our bodies, and we never knew that we had cancer. However, eventually some tumors are able to escape detection by the immune system, in a three-step process known as the three E’s of immunoevasion (Elimination, Equilibrium, Escape). Every tumor that is diagnosed has been able to escape killing by T-cells. One key mechanism is development of immunosuppression, meaning mechanisms that counteract detection and killing by immunological cells. These immunosuppressed tumors often feature expression of a molecule called PD-L1. For further reading on this please see my book referenced below.

In contrast to Hot tumors, Cold tumors don’t have a lot of mutations, often lack neoantigens and feature low or no T-cells inside the tumors. Since there is little cellular immunity against the tumor, there is less need for immunosuppression and therefore PD-L1 expression is typically low. One variant of a cold tumor is an “immune excluded” tumor where there might be mutations but because of certain biological reasons the T-cells are unable to penetrate the tumor. 

Fitting well with classification of tumors into two categories, Hot and Cold, there are two main types of immunotherapy treatment: 1) immune response inducing and 2) anti-immunosuppressive therapies.

Examples of the former category include cancer vaccines, T-cell therapies such as TIL, TCR and CART therapies, and oncolytic viruses, also known as oncolytic immunotherapy. Of these approaches, there is one CART approved for leukemia (tisagenlecleucel or Kymriah) and one oncolytic virus (talimogene laherparepvec or T-Vec or Imlygic) approved for treatment of melanoma. 

It seems likely many more drugs in these categories will be approved in the next decade. It has not been studied much but it could be that oncolytic viruses work best in Cold tumors, as proposed by Taipale and colleagues in 2016. Viruses such as adenovirus are able to destroy cancer cells in a manner which irritates the immune system, resulting in a T-cell dominated anti-tumor immune response, which can achieve prominent therapeutic effects if there was little or no immunosuppression present. 

A clearer breakthrough has already been seen in the latter category. The immunotherapies most widely used currently (eg nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab) block interaction between PD-L1 and its receptor PD-1. These “checkpoint inhibiting” drugs only work in Hot tumors characterized by neoantigens, T-cells and PD-L1 expression. They cannot generate new immunity and thus if T-cells were not present the therapy will probably not work. 

Oncologists love to mix and match ingredients to make their witches’ cocktails. Thus it comes as no surprise that oncolytic viruses have already been combined with checkpoint inhibitors, and trials were started even before the difference between Hot and Cold tumors was understood. These trials are still in their early phases or in planning but the initial data emerging is awesome. Ribas and collagues reported that the majority of patients responded emphatically without severe side effects, and one third had a complete response.

Although the combination of oncolytic virus with checkpoint inhibition is very well tolerated, it might represent overtreatment for some patients. It might be better to study the immunological status of tumors and treat Hot tumors with checkpoint inhibitors or their combinations, while Cold tumors could be treated with oncolytic viruses. Impressively, tests allowing distinguishing between Hot and Cold tumors were  rapidly incorporated into commercially available drug sensitivity kits such as OncoSTRAT&GO and Caris Molecular Intelligence. Thus, aficionados can already offer this testing to their patients.

Nevertheless, since generation of an immune response in the body always results in an immunosuppressive counter-response (this is how the body protects itself against auto-immunity), oncolytic viruses might benefit from an anti-immunosuppressive “companion treatment”. This would prevent dampening and attenuation of the anti-tumor response. 

Tumors have tremendous capacity for developing resistance, for example through a target-negative clone. Thus, there might be fewer relapses following checkpoint inhibition if it would be combined with a therapy such as an oncolytic virus that can increase the number and broaden the repertoire of tumor detecting T-cells. The beauty of the oncolytic approach is that it is dynamic and continuous – whichever epitopes are present in the tumor will be presented to the immune system. 

It is not trivial at all how these drugs are sequenced and dosed. Also, there are at least a dozen different types of oncolytic viruses but they are not likely to be equally effective in generating a T-cell dominated anti-tumor immune response. Likewise, there are dozens of potentially druggable immune checkpoints.
In summary, underlying incredible complexity between tumors, in the context of immunotherapy all tumors seems to fall into one of two classes: Hot or Cold. With regard to available immunotherapies, oncolytic viruses appear to work in Cold tumors while checkpoint inhibitors work in Hot tumors. The combination of these approaches is appealing and could become commonly used in the next decade. 


Hemminki A. Crossing the Valley of Death with Advanced Therapy. Published by Nomerta, Turku, Finland, 2015. Available at and several e-book stores globally

Ribas A, Dummer R, Puzanov I, VanderWalde A, Andtbacka RHI, Michielin O, Olszanski AJ, Malvehy J, Cebon J, Fernandez E, Kirkwood JM, Gajewski TF, Chen L, Gorski KS, Anderson AA, Diede SJ, Lassman ME, Gansert J, Hodi FS, Long GV. Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell. 2017 Sep 7;170(6):1109-1119.e10. doi: 10.1016/j.cell.2017.08.027.

Taipale K, Liikanen I, Koski A, Heiskanen R, Kanerva A, Hemminki O, Oksanen M, Grönberg-Vähä-Koskela S, Hemminki K, Joensuu T, Hemminki A. Predictive and Prognostic Clinical Variables in Cancer Patients Treated With Adenoviral Oncolytic Immunotherapy. Mol Ther. 2016 Aug;24(7):1323-32

Friday, June 16, 2017

Miksei syövän yksilöllinen hoito toteudu?

Miksei syövän yksilöllinen hoito toteudu?

Jokainen ihminen erilainen. Jokainen kasvain on vielä enemmän erilainen muista kasvaimista sillä kaikissa kasvaimissa on mutaatioita eli muutoksia geeneissä. Mutaatiot erottavat syöpäsolut normaalisoluista. Mutaatioita on usein satoja jokaisessa kasvaimessa, ja ne ovat täysin erilaisia samankin elimen kasvaimissa. Kun kasvaimet vielä sijaitsevat eri ihmisissä, eli huomioidaan sekä ihmisten että kasvaimien väliset erot, on selvää että vaihtelu kasvaimien välillä on huomattavaa, vaikka ne sijaitsisivat samassa elimessä (esim. ”haimasyöpä”).

Jos potilaalla on syöpä joka ei ole leikkauksella parannettavissa, niin lääkevalinnat ovat kuitenkin pitkälle samanlaisia eri potilaille. Toki jonkin verran pyritään huomioimaan potilaan yleistilaa ja perussairauksia, niin ettei potilaan elämää lyhennettäisi liian raskaalla hoidolla. Tämä tehdään kuitenkin turvallisuuden näkökulmasta, ei tehon. Kullekin potilaalla annetaan niin järeä hoito kuin minkä hänen arvioidaan kestävän. Esimerkiksi haimasyövässä valitaan kolmen lääkkeen yhdistelmä jos potilaan kunto on hyvä (raskain hoito), tai kahden lääkkeen yhdistelmä jos kunto on kohtuullinen, tai pelkästään yksi lääke jos kunto on heikko. Hoito valitaan niistä lääkkeistä tai yhdistelmistä jotka ovat käytössä haimasyövässä, välittämättä kasvaimen erityispiirteistä.

Joissakin syöpätyypeissä ollaan hiukan edistyksellisempiä, mutta näitä esimerkkejä on vain muutamia. Vähemmistössä keuhkosyövistä on mutaatioita EGFR tai ALK geeneissä jolloin voidaan valita näihin kohdistettu täsmälääke. Rintasyövässä määritetään hormonireseptorit ja jos niitä on voidaan valita hormonihoidon tai sytostaatin väliltä. Joissakin rintasyövissä on Her2 tekijää jolloin voidaan käyttää tähän kohdistuvaa hoitoa. Osassa melanoomista on BRAF mutaatioita joita kohtaan on olemassa täsmälääke. Suuressa enemmistössä syövistä hoito valitaan kuitenkin pitkälti sillä perusteella että mistä elimestä se on lähtenyt liikkeelle (”mahasyöpä”, ”paksusuolisyöpä”, ”eturauhassyöpä”, ”munasarjasyöpä”).

Syöpien herkkyyttä eri lääkkeille on tutkittu vuosikymmeniä ja asiasta tiedetään paljon. Kaupallisesti on saatavilla useita testejä, joilla kasvaimien lääkeherkkyyttä voidaan mitata. Caris CMI ja OncoDNA Oncodeep ovat joitakin esimerkkejä. Niiden hintakin on kohtuullinen, noin 2000-6000€ testin laajuudesta riippuen. Kummatkin näistä testeistä ovat kaksiosaisia: a) arvioidaan kasvaimen herkkyyttä rutiinilääkkeille (solunsalpaajat, hormonit jne) ja b) etsitään kohteita (mutaatioita) täsmälääkkeille. Kumpikaan osio ei suoraan testaa kasvaimen herkkyyttä millekään lääkkeelle vaan kyseessä on kasvaimen ominaisuuksien molekyylitason analyysi ja siihen perustuva lääkeherkkyyden arvio tieteelliseen kirjallisuuteen perustuen.

Huomioiden että lääkehoidot voivat maksaa moninkertaisesti tämän verran joka kuukausi, kun lasketaan kokonaiskustannukset (henkilökunnan työ, haittavaikutusten hoito jne), kustannuksia ei voida pitää lääkeherkkyyden testaamisen esteenä. Hoitoja jatketaan usein jopa vuosia joten testin hinta on vain murto-osa hoidon hinnasta.

Joissakin maissa vakuutusyhtiöt ovat laskeneet että vaikka humanistiset arvot jätettäisiin huomiotta, on halvempaa antaa tehokasta lääkettä kuin tehotonta lääkettä ja sitten myöhemmin yrityksen ja erehdyksen kautta vasta päätyä tehokkaaseen lääkkeeseen. Ainakin USA:ssa ja Saksassa vakuutusyhtiöt korvaavat mainittuja lääkeherkkyystestejä ja niitä on tehty sadoille tuhansille potilaille.

On monia maita joissa lääkeherkkyystestejä ei käytetä kovinkaan laajasti esimerkiksi julkisen terveydenhuollon piirissä. Syy on se että näistä testeistä ei ole tehty laajoja, tuhansia potilaita käsittäviä (”vaiheen 3”) tutkimuksia. Kuten kirjassani (viite alla) olen kuvannut, kliinisten tutkimusten tekeminen on muuttunut jatkuvasti kalliimmaksi ja käytännössä ainoastaan isoilla lääkeyrityksillä on resurssit tehdä vaiheen 3 tutkimuksia. Tutkimukset eivät ole hyväntekeväisyystoimintaa, vaan niiden kulut laitetaan lääkkeiden hintoihin. Siksi uudet lääkkeet ovat säännönmukaisesti erittäin kalliita. Kliinisten tutkimusten muuttuessa yhä kalliimmiksi, lääkkeiden hinnat jatkavat nousuaan.

Lääkeherkkyystestien markkinoijat eivät ole katsoneet mahdolliseksi hinnoitella testiään niin että sillä voitaisiin kattaa tuhansien potilaiden tutkimukset. Pienempiä ”vaiheen 2” tutkimuksia on toki tehty paljon mutta näistä kertyvä näytön aste ei ole yhtä vakuuttavaa kuin vaiheen 3 tutkimuksista kertyvä evidenssi, eivätkä vaiheen 2 tutkimukset yleensä pysty muokkaamaan hoitokäytäntöjä. Tähän vedoten monet syöpälääkärit eivät käytä näitä testejä eivätkä välttämättä edes usko testin tuloksia vaikka testi olisikin tehty.

Ovatko nämä testit luotettavia? On selvää ettei niitä voi pitää tieteellisesti todistettuina vaiheen 3 tutkimusten puuttuessa. Käytännön lääkärin mielipiteeni on se että ne antavat valistuneemman arvauksen kunkin kasvaimen lääkeherkkyydestä kuin ”side silmillä" -menetelmä, eli tavanomainen tapa valita lääke kasvaimen lähtöelimen perusteella välittämättä kasvaimen ominaispiirteistä. Testien kyky ennustaa lääkeherkkyyttä ei ole läheskään 100% sillä mitatut asiat antavat vain todennäköisyyksiä. Testin tulos voi olla vaikka että kasvain on ”luultavasti herkkä lääkkeelle X”, mutta mitään takeita testi ei anna.

Tärkeä syy testien epätäydelliseen ennustearvoon on se että kasvaimet ovat monimuotoisia. Jos potilaalla on kymmeniä tai satoja etäpesäkkeitä, ne voivat edustaa useita eri ”klooneja”, vaikka kaikki alkoikin aikanaan yhdestä solusta (tästä lisää kirjassani). Kloonien lääkeherkkyys ja mutaatioprofiili voivat olla erilaisia. Testi voi kertoa ainoastaan siitä kudoksesta joka oli käytettävissä testiin. Tämä kudos ei tietenkään voi olla identtinen etäpesäkkeiden kanssa sillä edellä mainittu oli poistettu testiä varten ja jälkimmäiset ovat edelleen potilaassa.

Usein testiä varten käytettävissä on näyte patologian arkistosta, joka voi olla useammankin vuoden takaa, esimerkiksi syöpäleikkauksesta joka tehtiin tilanteessa jolloin luultiin että kasvain oli paikallinen. Optimaalisesti lääkeherkkyysanalyysi tehtäisiin tuoreesta näytteestä juuri siinä kliinisessä tilanteessa joka edeltää testin perusteella tehtävää hoitopäätöstä. Jos välissä käytetään jotakin hoitoa, se voi aiheuttaa taas muutoksia lääkeherkkyydessä jolloin testin luotettavuus kärsii.

Jos potilaalla on etäpesäkkeitä, ne voivat olla erilaisia toisistaan, mutta samassakin kasvaimessa on erilaisia alueita. Testi kuitenkin kertoo vain siitä kudoksesta joka sattui neulanäytteen kohteeksi. Käytännössä on yleensä parhaimmillaankin mahdollista tehdä vain yksi testi. Iso osa etäpesäkkeistä on valitettavasti sellaisia joista on vaikea saada edustavaa neulanäytettä. Esimerkiksi keuhko-, aivo- ja luustopesäkkeiden näytteenotto on haastavaa. 

Testien b-osion suhteen (täsmälääkkeiden kohteet) heikkous on se että täsmälääkkeet eivät ylipäänsäkään ole lunastaneet niille 1990-luvulla asetettuja (ylisuuria) toiveita. Yksi syy tähän on mainittu kasvaimien monimuotoisuus. Eli vaikka ”lääkittävä mutaatio” löytyisi, täsmälääke ei välttämättä anna mitään kliinistä tehoa.

Yhteenvetona, yksilöllisen syöpälääkehoidon suurin este on se että kasvaimet ja etäpesäkkeet ovat monimuotoisia, sisältäen erilaisia alueita, eikä yhden lääkeherkkyystestin tekeminen anna kattavaa kokonaiskuvaa levinneestä taudista. Kuitenkin testin tulos antaa jotakin tieteellisesti perusteltua informaatiota kasvaimesta ja sen lääkeherkkyydestä, ja ”lääkittävistä mutaatioista”.

Jokainen voi itse miettiä kumpi on parempi tapa valita lääkehoito: ”side silmillä” -menetelmä jolloin lääke valitaan kasvaimen lähtöelimen perusteella, vai se että pyritään testaamaan kasvaimen yksilöllistä lääkeherkkyyttä hyväksyen ja huomioiden testin epävarmuustekijät. Itse uskon että 10 vuoden kuluessa kasvaimien yksilöllinen testaaminen tulee rutiiniksi, ja käytännössä toimitaan niin että aina ennen hoidon vaihdosta tehdään uusi testi tilanteen päivittämiseksi.

Lupaava lähestymistapa on ”liukoinen biopsia” jolloin syöpäsoluja tai niiden perintöainesta kerätään verestä, jolloin ei tarvita kudosnäytettä. Tämä teknologia on kuitenkin vasta alkutekijöissään, eikä tiedetä ovatko verestä löytyvät syöpäsolut edustava otos kasvaimesta ja sen etäpesäkkeistä. Saatavilla on kuitenkin jo kaupallisia testejä jotka mahdollistavat liukoisen biopsian tekeminen. Liukoisen biopsian etu on helppo toistettavuus jolloin testiä voidaan käyttää myös hoidon tehon mittaamiseen.

Kokonaan ratkaisematta on lääkkeiden korvattavuus tilanteessa jossa hoitoa haluttaisiin antaa kasvaimen yksilöllisten piirteiden perusteella, välittämättä lähtöelimestä. Suomessa ei ole yhtään esimerkkiä lääkkeestä jolla olisi KELA korvattavuus saatavissa sillä perusteella että kasvaimesta löytyy lääkkeen kohde. Korvattavuuden edellytyksenä on aina että kasvain on lähtöisin tietystä määritetystä elimestä.  Harvinaisia syöpiä sairastavat potilaat ovat huomattavan epätasa-arvoisessa tilanteessa sillä heidän kasvaimistaan voi löytyä lääkkeiden kohteita mutta jos lääkehyväksyntä on jonkin toisen elimen kasvaimelle, ei KELA korvausta saa.

Yksilölliseen syövän hoitoon on valitettavan pitkä matka näistä käytännön ongelmista johtuen. Yksittäisillä potilailla lääkeherkkyysmäärityksiä tehdään nykyään Suomessakin. Niiden laajamittaisempi käyttöönotto edellyttäisi vaiheen 3 tutkimusten tekemistä, ja joitakin onkin meneillään. Mainittujen taloudellisten haasteiden lisäksi tutkimusten tekemistä vaikeuttaa juuri se syy minkä vuoksi niitä pitäisi tehdä; kun jokainen kasvain on yksilö, on vaikeaa ryhmitellä niitä niin että tutkimusasetelma olisi edustava. Tutkimukset voivat jäädä negatiivisiksi myös siksi että kontrolliryhmänkin potilaita hoidetaan ja ”side silmillä” -menetelmälläkin voi lopulta löytyä tehokas lääke yrityksen ja erehdyksen kautta.

Akseli Hemminki
Syöpätautien professori, syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäri

Hemminki A: Kuoleman Laakso. Voiko syöpää hoitaa kokeellisilla menetelmillä? Nomerta, Turku. Ilmestynyt englanniksi 2015 ja suomeksi 28.4.2016.

Friday, February 3, 2017

Will checkpoint inhibitors cure cancer?

Will checkpoint inhibitors cure cancer?

Checkpoint inhibitors such as pembrolizumab, nivolumab and ipilimumab have generated tremendous excitement in the field of oncology. Although there are many older tumor immunotherapy approaches that also work and have resulted in product approval, none of them have resulted in a similar level of enthusiasm. There are several reasons for this. Checkpoint inhibitors are conventional drug molecules in the sense that they are monoclonal antibodies, a class of drugs widely used in the past two decades. Also, their use fits well into routine oncology practice; nurses can administer them intravenously every 2-3 weeks. Also, in contrast to cancer vaccines for example, they give responses, meaning that tumors regularly shrink when the drug works, while some immunotherapy approaches exert their effect on survival, not tumor size. An advantage over “targeted therapy” is that a single molecular target is not required on cancer cells. Instead, checkpoint inhibitors “release handbrakes” on a body wide level and thus emergence of target-negative clones is less likely resulting in often a longer duration of efficacy. This body-wide effect also explains why these drugs frequently cause auto-immune adverse events. Finally, they are based on hard-core basic research, and the approach is sufficiently new not to seem like something that was already tried and did not work. Because of these reasons, mainstream oncology meetings have started to seem like immunotherapy meetings. Many of the most popular talks are on immunotherapy and checkpoint inhibitors hold the main stage therein.

With all this excitement, it can be forgotten that checkpoint inhibitors currently only work in a subgroup of patients. The frequency of responding patients might be among the highest in melanoma but even after careful patient selection only a third seem to respond to single agent checkpoint inhibitors while about half can respond to combinations of inhibitors, which unfortunately are much more toxic. In most other tumor types the frequency of responding patients appears to be lower than in melanoma and it is not yet known if similar long term survival effects will be seen.

Over the past couple of years it was discovered that checkpoint inhibitors only work in tumors where there is pre-existing antitumor immunity. Specifically, anti-tumor T cells need to be present. A simple T-cell staining might work as a useful biomarker, although more work is needed to understand how important the location and subclasses of T cells are. It probably makes a difference if the cells are intratumorally disseminated, at the invasive margin or just in the tumor periphery. There are many classes of T cells, some of which are suppressive. The difficulty in biomarker development is that representative fresh tissue is difficult to obtain and there might be big differences between different metastases and even within tumor masses.

The presence of anti-tumor T-cells appears to correlate with existence of neoantigens, proteins not encountered in normal cells. It is logical that foreign proteins resulting from de novo mutations would be more easily detected than self-antigens or overexpressed proteins. This may explain why melanoma, lung cancer and urological cancers seem to respond well to checkpoint inhibition. UV light in the former and smoking associated carcinogens in the latter two could explain the high frequency of neoantigens. Since any immune response will result in an immune suppressive counter-response (this is how the body protects itself against autoimmunity and normal tissue damage during immune cytotoxicity), the presence of tumor-reactive T cells and/or neoantigens correlates with mediators of immunosuppression, such as PD-L1. The currently most popular checkpoint inhibitors block the interaction between PD1 and PD-L1.

Unfortunately, when tumors lack neoantigens and the associated tumor infiltrating lymphocytes, checkpoint inhibitors don’t seem to work. In most cancer types the majority of tumors fall into this category. Can this situation be solved ? Certainly. There are powerful ways to induce T cells against the tumor. Some chemotherapeutics may be able to achieve this goal. Radiation can cause DNA damage resulting in neoantigens and subsequent T-cell activation. Some targeted therapies seem to result in T-cell infiltrates. Cancer vaccines may be able to induce anti-tumor T cells. However, possibly the most potent approach in this regard is the use of oncolytic viruses.

There are several reasons why oncolytic viruses are the perfect companion for checkpoint inhibitors. Virus replication lyses tumor cells releasing antigens (with different epitopes that are T-cell targets), whether they are intracellular or membrane bound. Viruses are the arch-enemy of the immune system, and actually one of two main reasons why we have cellular immunity in general (the other reason is bacteria). Nothing seems more dangerous to the immune system than viruses. Therefore, epitope recognition becomes more efficient when there are virus derived “danger signals” in the vicinity. The presence of virus can break tumor associated tolerance counteracting local immunosuppression. Tumors are heterogeneous, meaning that different antigens are present in different areas. The virus does not need to know about this; whichever epitopes are relevant are released as the virus penetrates into different areas of tumors. This happens spontaneously as daughter virions are released from exploding tumor cells. Some viruses including adenovirus are known to be able to travel through blood to metastases or reinfection of the same tumor.

Although viral epitopes are usually stronger than tumor epitopes, in fact they help in recognition of the weaker epitopes in a phenomenon known as epitope spreading. While oncolytic viruses per se are able to provoke anti-tumor immunity, they can be made more potent by arming them with transgenes. This field is still young but already some T-cell stimulating arming devices have been described, including interleukin-2 and tumor necrosis factor alpha.

In summary, while checkpoint inhibitors have provided much-needed excitement in the field of oncology, they only work in tumors with pre-existing T-cell immunity. Oncolytic viruses are the perfect tool for induction of such immunity, expanding the range of responding tumors. Emerging human data indicates that the combination is well tolerated as the virus doesn’t seem to add to the toxicity of checkpoint inhibitors and oncolytic immunotherapy in itself causes few side effects. Early efficacy result look very promising and in a few years we might have a combination approach which cures patients whose tumors are beyond current routine therapies.