Miksei syövän yksilöllinen hoito toteudu?
Jokainen ihminen erilainen. Jokainen kasvain on vielä
enemmän erilainen muista kasvaimista sillä kaikissa kasvaimissa on mutaatioita
eli muutoksia geeneissä. Mutaatiot erottavat syöpäsolut normaalisoluista. Mutaatioita
on usein satoja jokaisessa kasvaimessa, ja ne ovat täysin erilaisia samankin
elimen kasvaimissa. Kun kasvaimet vielä sijaitsevat eri ihmisissä, eli
huomioidaan sekä ihmisten että kasvaimien väliset erot, on selvää että vaihtelu
kasvaimien välillä on huomattavaa, vaikka ne sijaitsisivat samassa elimessä
(esim. ”haimasyöpä”).
Jos potilaalla on syöpä joka ei ole leikkauksella
parannettavissa, niin lääkevalinnat ovat kuitenkin pitkälle samanlaisia eri
potilaille. Toki jonkin verran pyritään huomioimaan potilaan yleistilaa ja
perussairauksia, niin ettei potilaan elämää lyhennettäisi liian raskaalla
hoidolla. Tämä tehdään kuitenkin turvallisuuden näkökulmasta, ei tehon. Kullekin
potilaalla annetaan niin järeä hoito kuin minkä hänen arvioidaan kestävän.
Esimerkiksi haimasyövässä valitaan kolmen lääkkeen yhdistelmä jos potilaan
kunto on hyvä (raskain hoito), tai kahden lääkkeen yhdistelmä jos kunto on
kohtuullinen, tai pelkästään yksi lääke jos kunto on heikko. Hoito valitaan
niistä lääkkeistä tai yhdistelmistä jotka ovat käytössä haimasyövässä,
välittämättä kasvaimen erityispiirteistä.
Joissakin syöpätyypeissä ollaan hiukan edistyksellisempiä,
mutta näitä esimerkkejä on vain muutamia. Vähemmistössä keuhkosyövistä on
mutaatioita EGFR tai ALK geeneissä jolloin voidaan valita näihin kohdistettu
täsmälääke. Rintasyövässä määritetään hormonireseptorit ja jos niitä on voidaan
valita hormonihoidon tai sytostaatin väliltä. Joissakin rintasyövissä on Her2 tekijää
jolloin voidaan käyttää tähän kohdistuvaa hoitoa. Osassa melanoomista on BRAF
mutaatioita joita kohtaan on olemassa täsmälääke. Suuressa enemmistössä
syövistä hoito valitaan kuitenkin pitkälti sillä perusteella että mistä
elimestä se on lähtenyt liikkeelle (”mahasyöpä”, ”paksusuolisyöpä”,
”eturauhassyöpä”, ”munasarjasyöpä”).
Syöpien herkkyyttä eri lääkkeille on tutkittu vuosikymmeniä
ja asiasta tiedetään paljon. Kaupallisesti on saatavilla useita testejä, joilla
kasvaimien lääkeherkkyyttä voidaan mitata. Caris CMI ja OncoDNA Oncodeep ovat
joitakin esimerkkejä. Niiden hintakin on kohtuullinen, noin 2000-6000€ testin
laajuudesta riippuen. Kummatkin näistä testeistä ovat kaksiosaisia: a) arvioidaan
kasvaimen herkkyyttä rutiinilääkkeille (solunsalpaajat, hormonit jne) ja b)
etsitään kohteita (mutaatioita) täsmälääkkeille. Kumpikaan osio ei suoraan
testaa kasvaimen herkkyyttä millekään lääkkeelle vaan kyseessä on kasvaimen
ominaisuuksien molekyylitason analyysi ja siihen perustuva lääkeherkkyyden arvio tieteelliseen kirjallisuuteen perustuen.
Huomioiden että lääkehoidot voivat maksaa moninkertaisesti
tämän verran joka kuukausi, kun lasketaan kokonaiskustannukset (henkilökunnan
työ, haittavaikutusten hoito jne), kustannuksia ei voida pitää lääkeherkkyyden
testaamisen esteenä. Hoitoja jatketaan usein jopa vuosia joten testin hinta on
vain murto-osa hoidon hinnasta.
Joissakin maissa vakuutusyhtiöt ovat laskeneet että vaikka
humanistiset arvot jätettäisiin huomiotta, on halvempaa antaa tehokasta
lääkettä kuin tehotonta lääkettä ja sitten myöhemmin yrityksen ja erehdyksen
kautta vasta päätyä tehokkaaseen lääkkeeseen. Ainakin USA:ssa ja Saksassa vakuutusyhtiöt
korvaavat mainittuja lääkeherkkyystestejä ja niitä on tehty sadoille tuhansille
potilaille.
On monia maita joissa lääkeherkkyystestejä ei käytetä
kovinkaan laajasti esimerkiksi julkisen terveydenhuollon piirissä. Syy on se
että näistä testeistä ei ole tehty laajoja, tuhansia potilaita käsittäviä
(”vaiheen 3”) tutkimuksia. Kuten kirjassani (viite alla) olen kuvannut, kliinisten
tutkimusten tekeminen on muuttunut jatkuvasti kalliimmaksi ja käytännössä
ainoastaan isoilla lääkeyrityksillä on resurssit tehdä vaiheen 3 tutkimuksia.
Tutkimukset eivät ole hyväntekeväisyystoimintaa, vaan niiden kulut laitetaan
lääkkeiden hintoihin. Siksi uudet lääkkeet ovat säännönmukaisesti erittäin
kalliita. Kliinisten tutkimusten muuttuessa yhä kalliimmiksi, lääkkeiden hinnat
jatkavat nousuaan.
Lääkeherkkyystestien markkinoijat eivät ole katsoneet
mahdolliseksi hinnoitella testiään niin että sillä voitaisiin kattaa tuhansien
potilaiden tutkimukset. Pienempiä ”vaiheen 2” tutkimuksia on toki tehty paljon
mutta näistä kertyvä näytön aste ei ole yhtä vakuuttavaa kuin vaiheen 3
tutkimuksista kertyvä evidenssi, eivätkä vaiheen 2 tutkimukset yleensä pysty
muokkaamaan hoitokäytäntöjä. Tähän vedoten monet syöpälääkärit eivät käytä
näitä testejä eivätkä välttämättä edes usko testin tuloksia vaikka testi
olisikin tehty.
Ovatko nämä testit luotettavia? On selvää ettei niitä voi
pitää tieteellisesti todistettuina vaiheen 3 tutkimusten puuttuessa. Käytännön
lääkärin mielipiteeni on se että ne antavat valistuneemman arvauksen kunkin
kasvaimen lääkeherkkyydestä kuin ”side silmillä" -menetelmä, eli tavanomainen
tapa valita lääke kasvaimen lähtöelimen perusteella välittämättä kasvaimen
ominaispiirteistä. Testien kyky ennustaa lääkeherkkyyttä ei ole läheskään 100%
sillä mitatut asiat antavat vain todennäköisyyksiä. Testin tulos voi olla
vaikka että kasvain on ”luultavasti herkkä lääkkeelle X”, mutta mitään takeita
testi ei anna.
Tärkeä syy testien epätäydelliseen ennustearvoon on se että
kasvaimet ovat monimuotoisia. Jos potilaalla on kymmeniä tai satoja
etäpesäkkeitä, ne voivat edustaa useita eri ”klooneja”, vaikka kaikki alkoikin
aikanaan yhdestä solusta (tästä lisää kirjassani). Kloonien lääkeherkkyys ja
mutaatioprofiili voivat olla erilaisia. Testi voi kertoa ainoastaan siitä
kudoksesta joka oli käytettävissä testiin. Tämä kudos ei tietenkään voi olla
identtinen etäpesäkkeiden kanssa sillä edellä mainittu oli poistettu testiä
varten ja jälkimmäiset ovat edelleen potilaassa.
Usein testiä varten käytettävissä on näyte patologian arkistosta,
joka voi olla useammankin vuoden takaa, esimerkiksi syöpäleikkauksesta joka
tehtiin tilanteessa jolloin luultiin että kasvain oli paikallinen.
Optimaalisesti lääkeherkkyysanalyysi tehtäisiin tuoreesta näytteestä juuri
siinä kliinisessä tilanteessa joka edeltää testin perusteella tehtävää
hoitopäätöstä. Jos välissä käytetään jotakin hoitoa, se voi aiheuttaa taas
muutoksia lääkeherkkyydessä jolloin testin luotettavuus kärsii.
Jos potilaalla on etäpesäkkeitä, ne voivat olla erilaisia
toisistaan, mutta samassakin kasvaimessa on erilaisia alueita. Testi kuitenkin
kertoo vain siitä kudoksesta joka sattui neulanäytteen kohteeksi. Käytännössä
on yleensä parhaimmillaankin mahdollista tehdä vain yksi testi. Iso osa
etäpesäkkeistä on valitettavasti sellaisia joista on vaikea saada edustavaa
neulanäytettä. Esimerkiksi keuhko-, aivo- ja luustopesäkkeiden näytteenotto on
haastavaa.
Testien b-osion suhteen (täsmälääkkeiden kohteet) heikkous
on se että täsmälääkkeet eivät ylipäänsäkään ole lunastaneet niille
1990-luvulla asetettuja (ylisuuria) toiveita. Yksi syy tähän on mainittu
kasvaimien monimuotoisuus. Eli vaikka ”lääkittävä mutaatio” löytyisi,
täsmälääke ei välttämättä anna mitään kliinistä tehoa.
Yhteenvetona, yksilöllisen syöpälääkehoidon suurin este on
se että kasvaimet ja etäpesäkkeet ovat monimuotoisia, sisältäen erilaisia
alueita, eikä yhden lääkeherkkyystestin tekeminen anna kattavaa kokonaiskuvaa
levinneestä taudista. Kuitenkin testin tulos antaa jotakin tieteellisesti
perusteltua informaatiota kasvaimesta ja sen lääkeherkkyydestä, ja
”lääkittävistä mutaatioista”.
Jokainen voi itse miettiä kumpi on parempi tapa valita
lääkehoito: ”side silmillä” -menetelmä jolloin lääke valitaan kasvaimen
lähtöelimen perusteella, vai se että pyritään testaamaan kasvaimen yksilöllistä
lääkeherkkyyttä hyväksyen ja huomioiden testin epävarmuustekijät. Itse uskon että
10 vuoden kuluessa kasvaimien yksilöllinen testaaminen tulee rutiiniksi, ja
käytännössä toimitaan niin että aina ennen hoidon vaihdosta tehdään uusi testi
tilanteen päivittämiseksi.
Lupaava lähestymistapa on ”liukoinen biopsia” jolloin
syöpäsoluja tai niiden perintöainesta kerätään verestä, jolloin ei tarvita
kudosnäytettä. Tämä teknologia on kuitenkin vasta alkutekijöissään, eikä
tiedetä ovatko verestä löytyvät syöpäsolut edustava otos kasvaimesta ja sen
etäpesäkkeistä. Saatavilla on kuitenkin jo kaupallisia testejä jotka
mahdollistavat liukoisen biopsian tekeminen. Liukoisen biopsian etu on helppo
toistettavuus jolloin testiä voidaan käyttää myös hoidon tehon mittaamiseen.
Kokonaan ratkaisematta on lääkkeiden korvattavuus
tilanteessa jossa hoitoa haluttaisiin antaa kasvaimen yksilöllisten piirteiden
perusteella, välittämättä lähtöelimestä. Suomessa ei ole yhtään esimerkkiä
lääkkeestä jolla olisi KELA korvattavuus saatavissa sillä perusteella että
kasvaimesta löytyy lääkkeen kohde. Korvattavuuden edellytyksenä on aina että
kasvain on lähtöisin tietystä määritetystä elimestä. Harvinaisia syöpiä sairastavat potilaat ovat
huomattavan epätasa-arvoisessa tilanteessa sillä heidän kasvaimistaan voi
löytyä lääkkeiden kohteita mutta jos lääkehyväksyntä on jonkin toisen elimen
kasvaimelle, ei KELA korvausta saa.
Yksilölliseen syövän hoitoon on valitettavan pitkä matka
näistä käytännön ongelmista johtuen. Yksittäisillä potilailla lääkeherkkyysmäärityksiä
tehdään nykyään Suomessakin. Niiden laajamittaisempi käyttöönotto edellyttäisi
vaiheen 3 tutkimusten tekemistä, ja joitakin onkin meneillään. Mainittujen
taloudellisten haasteiden lisäksi tutkimusten tekemistä vaikeuttaa juuri se syy
minkä vuoksi niitä pitäisi tehdä; kun jokainen kasvain on yksilö, on vaikeaa
ryhmitellä niitä niin että tutkimusasetelma olisi edustava. Tutkimukset voivat
jäädä negatiivisiksi myös siksi että kontrolliryhmänkin potilaita hoidetaan ja ”side
silmillä” -menetelmälläkin voi lopulta löytyä tehokas lääke yrityksen ja
erehdyksen kautta.
Akseli Hemminki
Syöpätautien professori, syöpätautien ja sädehoidon
erikoislääkäri
Hemminki A: Kuoleman Laakso. Voiko syöpää hoitaa
kokeellisilla menetelmillä? Nomerta, Turku. Ilmestynyt englanniksi 2015 ja
suomeksi 28.4.2016. http://www.nomerta.net/kirjat.php
