Solujen käyttö syövän hoidossa on yksi tehokkaimmista levinneen
syövän hoitomuodoista. Sen käyttö on toistaiseksi vähäistä, sillä kyseessä ei
ole perinteinen lääke eikä yksinkertainen toimenpide, vaan jotakin näiden
väliltä.
Ensimmäiset tapausselostukset, joissa kuvataan
luuydinsiirteiden kyky tappaa syöpäsoluja ovat 1950-luvulta. Potilassarjoista
päästiin kliinisiin tutkimuksiin 1970-luvulla ja sittemmin luovuttajan
luuydinsiirre on vakiintunut tiettyjen leukemioiden ja lymfoomien
hoitomuodoksi. Kesti vuosikymmeniä oivaltaa että kyse oli luovuttajan
siirteessä olevien valkosolujen kyvystä tappaa potilaan syöpäsoluja. Tarkkaan
ottaen, kyse on T-soluista, jotka ovat tärkeä valkosolujen alalaji.
Luovuttajalta saadun siirteen T-solut pystyvät siis
tappamaan syöpäsoluja toisessa henkilössä. Ongelmana on se että siirre käy myös
normaalikudosten kimppuun, koska nekin näyttävät T-solujen mielestä vierailta,
mistä tulee huomattavaa sairastavuutta ja kuolleisuutta. Luovuttajalta saatu luuydinsiirre
on yksi lääketieteen raskaimmista hoidoista, minkä vuoksi sitä käytetään vain
sellaisissa tapauksissa missä muista hoitomuodoista ei ole apua. Aikuisten
kiinteissä kasvaimissa, jotka muodostavat yli 90 prosenttia kaikista syövistä,
luuydinsiirre ei tehoa juurikaan. Tärkeä syy on immunosuppressio eli kasvainmassojen
kyky vaimentaa elimistön puolustusreaktioita. Veren syövissä kasvainmassat ovat
pienempiä ja immunosuppressio vähäisempää.
Vaikka luuydinsiirtojen määrä on lopulta vähäinen koko syöpälääketieteen
kenttä huomioiden, on niistä opittu jotakin tärkeää. Ne osoittavat että
T-solut, omat tai vieraat, pystyvät parantamaan levinneitäkin syöpätapauksia
kokonaan.
T-solujen kasvattaminen laboratoriossa
Seuraava iso askel T-solujen hyödyntämisessä otettiin
80-luvulla kun oivallettiin että kasvaimista voidaan kasvattaa niissä olevia
valkosoluja. Tumor infiltrating lymphocyte eli TIL terapiassa tuumorista
otetaan palanen, ja lisäämällä kasvutekijöitä voidaan solut monistaa
laboratoriossa miljardikertaisesti ja palauttaa potilaaseen siirteenä. Koska
solut ovat potilaan omia, siirre on erittäin turvallinen.
Monistetut T-solut eivät kuitenkaan itsessään tehoa ellei
kasvaimen immunosuppressiivisuudelle tehdä jotakin. Jokaisessa kasvaimessa on mutaatioita,
jotka johtavat epänormaaleihin proteiineihin. T-solut tunnistavat näitä viallisia
proteiineja ja hävittävät kasvaimet ellei kasvain kehitä immunosuppressiota. Käytännössä
jokainen kiinteä kasvain, eli muut kuin veren syövät, on varsin
immunosuppressiivinen. Muuten kasvain ei voisi olla olemassa, vaan elimistön
puolustusjärjestelmät olisivat hävittäneet sen.
Luultavasti joka päivä elimistön T-solut hävittävät
jokaisessa meistä satoja soluja, joissa on mutaatioita. Vain erittäin harvoin
kasvustoon ehtii kertyä immunosuppressiivisia ja muita mutaatioita niin paljon,
että se saavuttaa kasvuedun ja lopulta diagnosoidaan syöpänä. Kuitenkin kun
koko ihmisen elinaika huomioidaan, niin jopa puolella meistä tullaan toteamaan
syöpä.
TIL hoidot ovat yleistymässä
TIL hoidotkin alkoivat toimia vasta kun immunosuppressiolle
tehtiin kaksi radikaalia temppua:
1) Elimistön lähes kaikki valkosolut, mukaan lukien
immunosuppressiota aiheuttavat, tapettiin suuriannossolunsalpaajahoidolla ennen
monistettujen T-solujen solujen palauttamista.
2) Lisäksi annettiin isoja annoksia T-solukasvutekijää solujen
palauttamisen jälkeen, jotta T-solut pysyisivät aktiivisina.
Näillä toimilla hoito saatiin toimimaan noin joka toisessa
levinnyttä melanoomaa sairastavassa potilaassa, ja hyötyvistä noin puolet
tuntuisi parantuvan kokonaan yli 10 vuoden seurannassa. Esi- ja jälkihoidosta
seuraa kuitenkin huomattavia haittavaikutuksia, jopa kuolleisuutta. Meneillään
on tutkimussuuntia, joilla esi- ja jälkihoidoista voitaisiin päästä kokonaan
eroon hoidon tehon samalla lisääntyessä (www.tiltbio.com).
TIL hoitoja on käytetty eniten melanoomassa, osin johtuen
siitä että hoidon kehittäjät ovat olleet nimenomaan melanoomatutkijoita. Melanooman
TIL hoidon voi katsoa olevan rutiinihoidon asemassa niissä keskuksissa, joissa
on mahdollisuus kasvattaa soluja. Sittemmin TIL hoidoista on saatu lupaavia
tuloksia myös mm. pään- ja kaulan syövässä, maksasolusyövässä, rintasyövässä,
munasarjasyövässä, keuhkosyövässä, paksusuolisyövässä, kohdunkaulan syövässä ja
muissa. Voi olettaa että TIL hoidot tulevat laajenevaan käyttöön. Yksi niiden
suurimmista eduista on hinta. TIL siirteen tuottaminen maksaa muutamia kymmeniä
tuhansia, kun jotkin uudemmat immunoterapian muodot maksavat satoja tuhansia.
TIL hoidoista geenimuokattuihin T-soluihin
Suomalaisten potilaiden kannalta iso ongelma on ettei meillä
on solukasvatuslaboratoriota TIL hoitoja varten. Soluterapiaa koskevat
erityiset EU säädökset, jotka mahdollistavat potilaskohtaiset hoidot, mutta
niitä säädellään kansallisesti. Käytännössä solukasvatuksen pitäisi tapahtua
siinä maassa missä hoitokin annetaan. Monissa eurooppalaisissa ja
yhdysvaltalaisissa syövän hoidon huippukeskuksissa on mahdollisuus solujen
kasvatukseen hoitoja varten. Suomessa SPR:n Veripalvelu on kasvattanut soluja
mm. virustulehdusten ja käänteishyljinnän hoitoon, mutta ei ainakaan vielä
syövän hoitoon.
TIL hoidot eivät ole lääkkeitä, joten ne eivät ole
myynnissä. Niitä käytetään sairaaloissa, joissa on solukasvatusmahdollisuus.
Ensimmäinen myyntilupa soluhoitoihin saatiin 2010, kun sipuleucel-T (Provenge)
hyväksyttiin USA:ssa ja vuonna 2013 EU:ssa. Tämä hoito perustui veren
valkosolujen stimulaatioon eturauhasen tunnistavalla molekyylillä ja
valkosolukasvutekijällä. Hoito pidensi eturauhasyöpäpotilaiden elinaikaa, ja
oli erittäin hyvin siedetty. Solutuotteen valmistamisen logistiikka osoittautui
kuitenkin liian monimutkaiseksi, ja yritys meni konkurssiin. Sittemmin sekä
firma että Provenge on uudelleen herätelty henkiin Aasiassa.
Seuraava askel syövän soluterapioissa oli ajatus veren
valkosolujen kohdistamisesta uudelleen. 90-luvulle tultaessa geeniterapia eli
vieraiden geenien siirto oli kehittynyt niin pitkälle, että valkosoluja voitiin
muokata laboratoriossa. Ne voitiin kohdistaa uudelleen ja niihin voitiin
siirtää sisäisiä kasvusignaaleja. Kaksi tämän ryhmän lääkettä (Kymriah ja
Yescarta) sai myyntiluvan USA:ssa 2017 ja EU:ssa 2018. Kumpikin näistä
tunnistaa CD19-reseptorin, eli niitä voidaan käyttää ainoastaan tiettyjen
leukemioiden ja lymfoomien hoidossa.
Geenimuokattujen T-solujen hinta
Hoitotulokset CD19+ taudeissa ovat erittäin hyviä.
Syöpätyypistä riippuen Kymriah ja Yescarta johtavat täydellisiin
hoitovasteisiin jopa 80-90 prosentilla potilaista. Ainakin osa vasteista tuntuisi
olevan pitkäkestoisia, vaikka seuranta onkin vasta joitakin vuosia. Näiden
soluhoitojen ongelma on hinta, jonka suuruusluokka on 400 000 Yhdysvaltain
dollaria. Summaa voidaan sinänsä pitää kohtuullisena, sillä se on edullisempi
kuin pitkää sairaalahoitoa vaativa luuydinsiirre, joka olisi osalle potilaista
ollut vaihtoehto soluhoidolle. Tosin näyttää siltä, että osa potilaista saa sekä
T-soluhoidon että luuydinsiirteen, jolloin rahallista säästöä ei ehkä aina
synny, mutta ihmishenkiä säästyy. Vaikka Kymriah ja Yescarta hoitoihin voi
liittyä haittavaikutuksia, joista iso osa johtunee solunsalpaajaesihoidosta, ovat
ne kuitenkin paremmin siedettyjä kuin luuydinsiirre. Tärkeänä käytännön erona
on se, että luuydinsiirteen kulut uppoavat sairaalan kiinteisiin kuluihin
pidemmän ajan kuluessa, kun T-soluhoito pitäisi maksaa kerralla ja ehkä eri
budjetista. Halvempi hoito vaikuttaa siksi kalliimmalta.
Yescarta ja Kymriah hoitoja markkinoivat yritykset ovat pyrkineet
parantamaan myyntiä mm. pay-for-performance menettelyllä, jossa maksetaan
ainoastaan silloin kun potilas hyötyy hoidosta. Nähtäväksi jää muodostuuko
hoidon hinta kynnyskysymykseksi, kuten kävi yli miljoonan euron hintaisessa
Glybera geeniterapiassa. Tämä kertahoito oli parantava valtaosalle potilaista,
mutta se vedettiin markkinoilta minimaalisen myynnin vuoksi. Vaikka lipoproteiinilipaasin
puutteesta kärsiviä potilaita oli entiseen tapaan, heitä ei hoidettu lääkkeellä,
jota pidettiin liian kalliina. Potilaat saivat kuolla tautiinsa.
Immuunivasteen muuntajat – kaupallinen läpimurto T-solujen
hyödyntämisessä
Suurin T-soluihin perustuva kaupallinen läpimurto tuli
todellisena yllätyksenä. 1990-luvulla tehtyä immunologista perustutkimusta
seurasi lyhyt sarja kliinisiä tutkimuksia seuraavan vuosikymmenen lopulla.
Niissä nähtiin jotakin odottamatonta. Syövän immunoterapiaa on kehitetty jo 1800-luvun
lopulta, ja esimerkiksi syöpärokotteiden historia on pääosin murheellinen.
Siksi tuli yllätyksenä, että potilaita alkoi parantua kun heitä hoidettiin
immuunivasteen muuntajilla (esim ipilimumabi), jotka estävät tiettyjä
säätelymolekyylejä T-soluissa.
Hyötyvien potilaiden osuus oli alkuun vähäinen, mutta se on
ollut kasvussa uudemmilla molekyyleillä (esim pembrolizumab, nivolumab), jotka
ovat myös paremmin siedettyjä. Koska immuunivasteen muuntajat ovat helppoja
tuottaa ja annostella potilaaseen, niiden kaupallistaminen on edennyt valtavalla
vauhdilla. Vuonna 2018 niitä on hyväksytty jo 6 kpl sekä USA:ssa että EU:ssa ja
meneillään on tuhansia (kyllä, tuhansia) kliinisiä tutkimuksia erilaisista
yhdistelmistä.
Immuunivasteen muuntajat ovat kalliita
Näidenkin lääkkeiden ongelma on hinta. Esimerkiksi
pembrolizumabin suositusannoksen mukainen hinta on lähes 12 000 euroa
kuukaudessa ja usein sitä joudutaan käyttämään vuosia. Kahden vuoden hoidon
hinnaksi tulee lähes 300 000 euroa. Alkuun kyse oli levinneen melanooman
hoidosta, joka on verraten harvinainen tauti. Sittemmin on alettu hoitaa myös
yleisempiä syöpiä, ja tämä kehitys tulee jatkumaan. Luultavasti lähes kaikkia
syöpätyyppejä tullaan hoitamaan immuunivasteen muuntajilla ja erilaisilla
yhdistelmillä. On mielenkiintoista ja samalla pelottavaa nähdä miten
terveydenhuoltojärjestelmämme selviää näistä kuluista. Toisaalta osalla
potilaista syövän hoidon kokonaiskustannukset voivat jäädä nykyistä
vähäisemmiksi, jos tauti voidaan parantaa. Ja parantuneet potilaathan saadaan
takaisin veronmaksajiksi.
Hintaongelmaa pahentaa se, että vain osa potilaista hyötyy
immuunivasteen muuntajista. Syöpätyypistä riippuen 10-50 prosenttia potilaista
hyötyy, eli 50-90 prosenttia ei hyödy. Vaikka viime vuosina olemme jo oppineet
siitä, miten identifioida ne potilaat jotka tulisivat hyötymään, on tässä vielä
tekemistä. Lisäksi on kehitteillä teknologioita joilla hyötyvien potilaiden
osuutta voidaan kasvattaa (www.tiltbio.com), ja tehon
lisääntyessä hoidon kesto voi ehkä jäädä lyhyemmäksi.
Yhteenvetona, syövän soluterapian läpimurto on tapahtunut.
Käytössä on useilla eri mekanismilla vaikuttavia hoitoja, joiden yhteinen
nimittäjä on T-solut. Kaikki yllä mainitut hoidot tehoavat T-solujen kautta. Yleisissä
kiinteissä kasvaimissa hoitojen teho on vielä usein heikko, mutta onneksi lisää
läpimurtoja on odotettavissa lähivuosina. Immunoterapia eroaa useimmista muista
levinneen syövän hoitomuodoista siinä, että se voi parantaa potilaita. Siksi
viime vuosien edistysaskeleet ovat mullistaneet niin syöpälääkäreiden kuin
potilaidenkin maailmankuvaa.
Akseli Hemminki
Syöpätautien professori, syöpätautien ja sädehoidon
erikoislääkäri
Toimitusjohtaja, TILT Biotherapeutics Oy
Viitteet
Appelbaum FR. Hematopoietic-Cell Transplantation at 50. N Engl J Med 2007;
357:1472-1475
Hemminki A. Kuoleman Laakso. Voiko syöpää hoitaa
kokeellisilla menetelmillä? Nomerta, Turku. Ilmestynyt englanniksi 2015 ja
suomeksi 28.4.2016. http://www.nomerta.net/kirjat.php
Rosenberg
SA. Durable Complete Responses in Heavily Pretreated Patients with Metastatic
Melanoma Using T Cell Transfer Immunotherapy. Clin Cancer Res 2011:
17(13):4550-7.
