Friday, July 13, 2018

Kliininen tutkimus kriisissä Suomessa – nyt on viimeinen hetki estää lopullinen luhistuminen




Kliinisten tutkimusten määrä on romahtanut Suomessa vaikka maailmalla niiden määrä on kasvanut. Mistä on kyse? 

Lääketiede kehittyy siten että ensin tutkitaan laboratoriossa, sitten koe-eläimillä ja jos tulokset ovat lupaavia pyritään tekemään tutkimus ihmisissä. Jos kliinisiä tutkimuksia ei tehdä, lääketiede ei mene eteenpäin. Potilaille kliiniset tutkimukset tarjoavat mahdollisuuden saada uutta hoitoa tai lääkettä joka ei vielä ole saatavilla muuta kautta. Joillakin potilailla on myös halu auttaa tulevaisuuden potilaita. On vaikeaa nähdä huonoja puolia siinä, että potilaalla joka ei rutiinihoidoilla ole parannettavissa, olisi mahdollisuus saada harkita kliiniseen tutkimukseen osallistumista.

Suomessa tehtävien kliinisten tutkimusten määrä on romahtanut 15 vuoden aikana. Huippuvuotena 2004 tehtiin 293 kliinistä tutkimusta kun vuonna 2017 määrä oli 111 (FIMEA, viite alla). Laskua vuosien 2004 ja 2017 välillä oli siis 62 %. Käsittelymaksusta vapautetuissa tutkimuksissa, eli esimerkiksi lääkäreiden itse toteuttamissa tutkijalähtöisissä tutkimuksissa oli myös huima 63 % lasku samalla ajanjaksolla (90 -> 33). Tutkimusten määrän rajusta laskusta huolimatta lisäselvityspyynnöissä ja käsittelyajoissa on viime vuosina ollut pidentymistä (FIMEA, viite alla).

Onko kliinisten tutkimusten määrä vähentynyt vain Suomessa vai muuallakin? Clinicaltrials.gov sivuston mukaan tutkimusten määrä on maailmalla lisääntynyt samalla ajanjaksolla 26-kertaiseksi (8858 -> 233 246). Myös statista.com sivuston mukaan tutkimusten määrä on lisääntynyt 23-kertaiseksi (vuodet 2003-2016: 10 224 -> 234 923).  Suomessa tutkimusten määrä on siis vähentynyt alle puoleen, kun samalla aikavälillä globaalisti tutkimusten määrä on lisääntynyt yli parikymmenkertaisesti. Suhteellinen ero  Suomen ja muun maailman välillä on 67-kertainen ajanjakson aikana.

Mistä erilainen kehityssuunta johtuu?  Onko potilaiden määrä vähentynyt Suomessa niin, ettei heitä riitä kliinisiin tutkimuksiin? Ainakaan syövän suhteen kyse tuskin on tästä, sillä uusien syöpätapausten määrä lisääntyi 33 % vuosien 2002-2015 välillä (24 671 -> 32 799). Syöpäkuolemien määrä lisääntyi 28 % (10 434 -> 12 338, Suomen Syöpärekisteri).

Yksi mahdollinen selitys on toimintaympäristön muutos. Kliininen tutkimus on globaalia siinä mielessä, että lääkeyritykset tekevät tutkimuksia niissä maissa missä viranomaiset ovat yhteistyöhaluisia ja sairaaloiden henkilökunnalla on tarpeeksi suojattua aikaa tutkimukselle. Viranomaistoiminnan laatua on vaikeaa arvioida, sillä sitä ei valvota tai tilastoida. Omat kokemukseni ovat, että suomalaisten lääkeviranomaisten toiminta on pahimmillaan epäpätevää, mielivaltaista, huonosti ennustettavissa ja kansalaisten oikeusturvaa loukkaavaa. Tämän seurauksena kokeellisen syöpähoidon edellytykset Suomessa ovat heikentyneet merkittävästi (Hemminki A, viite alla). Vertailukohtana pidän kokemuksiani tutkimusten pystyttämisessä USA:ssa, Englannissa, Ruotsissa, Tanskassa ja Ranskassa. Optimisti voi esittää, että omat kokemukseni johtuivat epäonnesta tai yhteensattumien summasta. Tutkimusten jatkuva vähentyminen Suomessa viittaa kuitenkin siihen, että muutkin toimijat ovat löytäneet parempia toimintaympäristöjä.

Lääkäritutkijoiden suojattu aika tutkimukselle on jatkuvasti vähentynyt kliinisen rutiinityön vaatimusten kasvaessa. Tämä kehitys tulee jatkumaan tai jopa kiihtymään kustannusten ja säästöpaineiden lisääntyessä yhtäaikaisesti. Suomalaisissa sairaaloissa on vain harvoja lääketutkimuskeskuksia ja niiden henkilökunta- ja muiden resurssien määrä on minimaalinen verrattuna kilpailijamaihin. Tästä aiheesta on kirjoitettu ansiokkaasti esimerkiksi Tiede Edellä blogissa (tiedeedella.blogspot.com). On ilmiselvää mitä toimia toimintaympäristön muuttaminen vaatisi, ja asiasta on puhuttu pitkään ja hartaasti mutta ilman tulosta.

Toinen mahdollinen selitys on rahoituksen vähentyminen, mikä vaikuttaa toki myös toimintaympäristöön. Kliinistä tutkimusta rahoittavat Suomessa valtio (yliopistosairaaloiden kompensaatio opetuksesta ja tutkimuksesta eli entinen EVO, nykyinen VTR), Suomen Akatemia, TEKES ja jotkin yksityiset säätiöt. VTR rahoitus on vähentynyt 78 % vuosien 1997 ja 2015 välillä (91 m€ -> 20 m€, Heikki Huikuri 11.2.2015, blogit.kaleva.fi). Suomen Akatemian korvamerkitsemätön rahoitus pienentyi 16 % vuosien 2012-2016 välillä (282 m€ -> 238 m€, Heikki Mannila, Suomen Akatemia 22.4.2016). TEKESin rahoitus pienentyi 15 % vuonna 2017 (Tilastokeskus). Tässä en edes mainitse yliopistojen valtiorahoituksen romahdusta, vaikka sekin toki vaikuttaa kliiniseen tutkimukseen, kun professoreiden määrä ja tutkimusmahdollisuudet vähentyvät. OECD laskelmien mukaan Suomen tutkimus- ja kehitysrahoitus kokonaisuutena on vähentynyt 28 % vuodesta 2007 kun kilpailijamaissa suunta on ollut täysin toinen. Onneksi säätiöt kuten Sigrid Juseliuksen säätiö, Jane ja Aatos Erkon säätiö ja Syöpäsäätiöt ovat pitäneet pintansa ja monelle tutkijalle ne ovat korvaamattoman arvokkaita. Rahoituksen jatkuva vähentyminen on kuitenkin jo johtanut kiihtyvään aivovuotoon ulkomaille. Suomalaisen tutkimusympäristön luhistuminen kehitysmaiden tasolle lähenee.

Yhteenvetona, suomalaisen kliinisen tutkimuksen kriisin todennäköisimmät aiheuttajat ovat puutteet toimintaympäristössä ja ennen kaikkea huomattava vähentyminen useimmissa tärkeimmissä rahoituskanavissa samanaikaisesti. Maailmalla kliininen tutkimus voi hyvin, joten lääketieteen kehitys ei ole vaarassa. Kärsijöitä ovat suomalaiset potilaat, joilla on vain harvoin mahdollisuus osallistua tutkimuksiin - yliopistosairaaloidemme syöpäkeskuksissakin osuus lie alle 5 %. Nyt tarvittaisiin rohkeaa valtio-ohjausta ja ennen kaikkea rahallista panostusta, jotta emme jäisi liikaa jälkeen kilpailijamaista. Lääkeviranomaisilta pitäisi edellyttää laatua, ennakoitavuutta, vastuullisuutta ja myös yhteistyökykyä tutkijoiden, yritysten ja potilasjärjestöjen kanssa.

Vaihtoehtoisesti pitäisi avoimesti hyväksyä se, ettei Suomessa ole varaa kliiniseen tutkimukseen. Annetaan sen tapahtua muualla ja valitaan sitten tulosten perusteella sairaaloihimme ne hoidot, joihin meillä on varaa. Parantumattomasti sairaille suomalaisille potilaille tämä linjaus olisi katastrofi mutta globaalisti ajatellen tämä ei olisi erityislaatuinen tilanne. Suurimmassa osassa maailman maista hoitomahdollisuuksiin vaikuttaa se paljonko potilaalla on itsellään varallisuutta ja mahdollisuuksia matkustaa uusimpien hoitomuotojen luokse.

Akseli Hemminki
Syöpätautien professori, syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäri

Viitteet

Kliinisten lääketutkimusten tilasto 2017 FIMEA http://www.fimea.fi/-/kliinisten-laaketutkimusten-tilasto-2017-on-julkaistu

Hemminki A: Kuoleman Laakso. Voiko syöpää hoitaa kokeellisilla menetelmillä? Nomerta, Turku. Ilmestynyt englanniksi 2015 ja suomeksi 28.4.2016. http://www.nomerta.net/kirjat.php

Thursday, November 9, 2017

Hot and Cold Tumors



Hot and Cold Tumors

Each human malignancy is uniquely different from every other cancer, but from the point of view of immunotherapy, there are just two types of tumors: Hot and Cold. Likewise, there are two types of immunotherapy treatment: Immune response inducing and anti-immunosuppressive.

There are at least 100 different types of cancers if they are classified based on their tissue of origin. Looking more carefully at the cell type from which the malignant growth originates, there are at least 200 different types of cells in the human body, each of which can give rise to cancer. Even this is a superficial view since a cell type will behave differently when it is a different organ. Also, a tumor can be less or more aggressive, sometimes to the degree where it is classified as a different cancer. Even if two tumors originate from the same cell type in the same organ, their mutation profile will be different and thus in the end every tumor is a unique individual. 

Despite all this complexity, treatments in oncology have traditionally been much less complicated. “Pancreatic cancer” is treated with drugs X, Y and Z without regard for the individual characteristics of the tumor, and the same is true for most cancer types. Perhaps the most glaring example is sarcomas, which lumps more than 50 different tumor types together, but there are only a couple of widely used therapeutic regimens. In the past two decades treatment paradigms have changed somewhat for certain tumors such as lung, breast and colon cancer, and melanoma, where molecular subtypes are treated differently, increasing complexity in treatment choices. 

Immunotherapy has recently made a breakthrough into treatment of many types of cancers, including melanoma, lung, kidney, head and neck, urinary tract cancer, lymphoma and others. Amazingly, what has emerged is that from the point of view of immunotherapy, there seem to be only two types of tumors: Hot and Cold. 

The former type are characterized by the presence of tumor infiltrating lymphocytes (T-cells, a type of white blood cell), which are capable of recognizing aberrant proteins in or on cancer cells. Typically the easiest types of proteins to recognize are neoantigens (antigen = immunological target), which means proteins not normally found in the body. Certain types of mutation such as frameshift, point mutations, in-frame deletions and gene fusions can result in neoantigens. Neoantigens are more immunogenic (=able to cause an immune response) than overexpression or misplaced expression of normal antigens. Logically, the more mutations in the tumor, the more neoantigens, resulting in higher likelihood of T-cells detecting the tumor.

In theory, tumor-recognizing T-cells would be expected to kill the cells they detect. This probably happens all the time in our bodies, and we never knew that we had cancer. However, eventually some tumors are able to escape detection by the immune system, in a three-step process known as the three E’s of immunoevasion (Elimination, Equilibrium, Escape). Every tumor that is diagnosed has been able to escape killing by T-cells. One key mechanism is development of immunosuppression, meaning mechanisms that counteract detection and killing by immunological cells. These immunosuppressed tumors often feature expression of a molecule called PD-L1. For further reading on this please see my book referenced below.

In contrast to Hot tumors, Cold tumors don’t have a lot of mutations, often lack neoantigens and feature low or no T-cells inside the tumors. Since there is little cellular immunity against the tumor, there is less need for immunosuppression and therefore PD-L1 expression is typically low. One variant of a cold tumor is an “immune excluded” tumor where there might be mutations but because of certain biological reasons the T-cells are unable to penetrate the tumor. 

Fitting well with classification of tumors into two categories, Hot and Cold, there are two main types of immunotherapy treatment: 1) immune response inducing and 2) anti-immunosuppressive therapies.

Examples of the former category include cancer vaccines, T-cell therapies such as TIL, TCR and CART therapies, and oncolytic viruses, also known as oncolytic immunotherapy. Of these approaches, there is one CART approved for leukemia (tisagenlecleucel or Kymriah) and one oncolytic virus (talimogene laherparepvec or T-Vec or Imlygic) approved for treatment of melanoma. 

It seems likely many more drugs in these categories will be approved in the next decade. It has not been studied much but it could be that oncolytic viruses work best in Cold tumors, as proposed by Taipale and colleagues in 2016. Viruses such as adenovirus are able to destroy cancer cells in a manner which irritates the immune system, resulting in a T-cell dominated anti-tumor immune response, which can achieve prominent therapeutic effects if there was little or no immunosuppression present. 

A clearer breakthrough has already been seen in the latter category. The immunotherapies most widely used currently (eg nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab) block interaction between PD-L1 and its receptor PD-1. These “checkpoint inhibiting” drugs only work in Hot tumors characterized by neoantigens, T-cells and PD-L1 expression. They cannot generate new immunity and thus if T-cells were not present the therapy will probably not work. 

Oncologists love to mix and match ingredients to make their witches’ cocktails. Thus it comes as no surprise that oncolytic viruses have already been combined with checkpoint inhibitors, and trials were started even before the difference between Hot and Cold tumors was understood. These trials are still in their early phases or in planning but the initial data emerging is awesome. Ribas and collagues reported that the majority of patients responded emphatically without severe side effects, and one third had a complete response.

Although the combination of oncolytic virus with checkpoint inhibition is very well tolerated, it might represent overtreatment for some patients. It might be better to study the immunological status of tumors and treat Hot tumors with checkpoint inhibitors or their combinations, while Cold tumors could be treated with oncolytic viruses. Impressively, tests allowing distinguishing between Hot and Cold tumors were  rapidly incorporated into commercially available drug sensitivity kits such as OncoSTRAT&GO and Caris Molecular Intelligence. Thus, aficionados can already offer this testing to their patients.

Nevertheless, since generation of an immune response in the body always results in an immunosuppressive counter-response (this is how the body protects itself against auto-immunity), oncolytic viruses might benefit from an anti-immunosuppressive “companion treatment”. This would prevent dampening and attenuation of the anti-tumor response. 

Tumors have tremendous capacity for developing resistance, for example through a target-negative clone. Thus, there might be fewer relapses following checkpoint inhibition if it would be combined with a therapy such as an oncolytic virus that can increase the number and broaden the repertoire of tumor detecting T-cells. The beauty of the oncolytic approach is that it is dynamic and continuous – whichever epitopes are present in the tumor will be presented to the immune system. 

It is not trivial at all how these drugs are sequenced and dosed. Also, there are at least a dozen different types of oncolytic viruses but they are not likely to be equally effective in generating a T-cell dominated anti-tumor immune response. Likewise, there are dozens of potentially druggable immune checkpoints.
 
In summary, underlying incredible complexity between tumors, in the context of immunotherapy all tumors seems to fall into one of two classes: Hot or Cold. With regard to available immunotherapies, oncolytic viruses appear to work in Cold tumors while checkpoint inhibitors work in Hot tumors. The combination of these approaches is appealing and could become commonly used in the next decade. 

References

Hemminki A. Crossing the Valley of Death with Advanced Therapy. Published by Nomerta, Turku, Finland, 2015. Available at http://www.nomerta.net and several e-book stores globally

Ribas A, Dummer R, Puzanov I, VanderWalde A, Andtbacka RHI, Michielin O, Olszanski AJ, Malvehy J, Cebon J, Fernandez E, Kirkwood JM, Gajewski TF, Chen L, Gorski KS, Anderson AA, Diede SJ, Lassman ME, Gansert J, Hodi FS, Long GV. Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell. 2017 Sep 7;170(6):1109-1119.e10. doi: 10.1016/j.cell.2017.08.027.

Taipale K, Liikanen I, Koski A, Heiskanen R, Kanerva A, Hemminki O, Oksanen M, Grönberg-Vähä-Koskela S, Hemminki K, Joensuu T, Hemminki A. Predictive and Prognostic Clinical Variables in Cancer Patients Treated With Adenoviral Oncolytic Immunotherapy. Mol Ther. 2016 Aug;24(7):1323-32

Friday, June 16, 2017

Miksei syövän yksilöllinen hoito toteudu?



Miksei syövän yksilöllinen hoito toteudu?

Jokainen ihminen erilainen. Jokainen kasvain on vielä enemmän erilainen muista kasvaimista sillä kaikissa kasvaimissa on mutaatioita eli muutoksia geeneissä. Mutaatiot erottavat syöpäsolut normaalisoluista. Mutaatioita on usein satoja jokaisessa kasvaimessa, ja ne ovat täysin erilaisia samankin elimen kasvaimissa. Kun kasvaimet vielä sijaitsevat eri ihmisissä, eli huomioidaan sekä ihmisten että kasvaimien väliset erot, on selvää että vaihtelu kasvaimien välillä on huomattavaa, vaikka ne sijaitsisivat samassa elimessä (esim. ”haimasyöpä”).

Jos potilaalla on syöpä joka ei ole leikkauksella parannettavissa, niin lääkevalinnat ovat kuitenkin pitkälle samanlaisia eri potilaille. Toki jonkin verran pyritään huomioimaan potilaan yleistilaa ja perussairauksia, niin ettei potilaan elämää lyhennettäisi liian raskaalla hoidolla. Tämä tehdään kuitenkin turvallisuuden näkökulmasta, ei tehon. Kullekin potilaalla annetaan niin järeä hoito kuin minkä hänen arvioidaan kestävän. Esimerkiksi haimasyövässä valitaan kolmen lääkkeen yhdistelmä jos potilaan kunto on hyvä (raskain hoito), tai kahden lääkkeen yhdistelmä jos kunto on kohtuullinen, tai pelkästään yksi lääke jos kunto on heikko. Hoito valitaan niistä lääkkeistä tai yhdistelmistä jotka ovat käytössä haimasyövässä, välittämättä kasvaimen erityispiirteistä.

Joissakin syöpätyypeissä ollaan hiukan edistyksellisempiä, mutta näitä esimerkkejä on vain muutamia. Vähemmistössä keuhkosyövistä on mutaatioita EGFR tai ALK geeneissä jolloin voidaan valita näihin kohdistettu täsmälääke. Rintasyövässä määritetään hormonireseptorit ja jos niitä on voidaan valita hormonihoidon tai sytostaatin väliltä. Joissakin rintasyövissä on Her2 tekijää jolloin voidaan käyttää tähän kohdistuvaa hoitoa. Osassa melanoomista on BRAF mutaatioita joita kohtaan on olemassa täsmälääke. Suuressa enemmistössä syövistä hoito valitaan kuitenkin pitkälti sillä perusteella että mistä elimestä se on lähtenyt liikkeelle (”mahasyöpä”, ”paksusuolisyöpä”, ”eturauhassyöpä”, ”munasarjasyöpä”).

Syöpien herkkyyttä eri lääkkeille on tutkittu vuosikymmeniä ja asiasta tiedetään paljon. Kaupallisesti on saatavilla useita testejä, joilla kasvaimien lääkeherkkyyttä voidaan mitata. Caris CMI ja OncoDNA Oncodeep ovat joitakin esimerkkejä. Niiden hintakin on kohtuullinen, noin 2000-6000€ testin laajuudesta riippuen. Kummatkin näistä testeistä ovat kaksiosaisia: a) arvioidaan kasvaimen herkkyyttä rutiinilääkkeille (solunsalpaajat, hormonit jne) ja b) etsitään kohteita (mutaatioita) täsmälääkkeille. Kumpikaan osio ei suoraan testaa kasvaimen herkkyyttä millekään lääkkeelle vaan kyseessä on kasvaimen ominaisuuksien molekyylitason analyysi ja siihen perustuva lääkeherkkyyden arvio tieteelliseen kirjallisuuteen perustuen.

Huomioiden että lääkehoidot voivat maksaa moninkertaisesti tämän verran joka kuukausi, kun lasketaan kokonaiskustannukset (henkilökunnan työ, haittavaikutusten hoito jne), kustannuksia ei voida pitää lääkeherkkyyden testaamisen esteenä. Hoitoja jatketaan usein jopa vuosia joten testin hinta on vain murto-osa hoidon hinnasta.

Joissakin maissa vakuutusyhtiöt ovat laskeneet että vaikka humanistiset arvot jätettäisiin huomiotta, on halvempaa antaa tehokasta lääkettä kuin tehotonta lääkettä ja sitten myöhemmin yrityksen ja erehdyksen kautta vasta päätyä tehokkaaseen lääkkeeseen. Ainakin USA:ssa ja Saksassa vakuutusyhtiöt korvaavat mainittuja lääkeherkkyystestejä ja niitä on tehty sadoille tuhansille potilaille.

On monia maita joissa lääkeherkkyystestejä ei käytetä kovinkaan laajasti esimerkiksi julkisen terveydenhuollon piirissä. Syy on se että näistä testeistä ei ole tehty laajoja, tuhansia potilaita käsittäviä (”vaiheen 3”) tutkimuksia. Kuten kirjassani (viite alla) olen kuvannut, kliinisten tutkimusten tekeminen on muuttunut jatkuvasti kalliimmaksi ja käytännössä ainoastaan isoilla lääkeyrityksillä on resurssit tehdä vaiheen 3 tutkimuksia. Tutkimukset eivät ole hyväntekeväisyystoimintaa, vaan niiden kulut laitetaan lääkkeiden hintoihin. Siksi uudet lääkkeet ovat säännönmukaisesti erittäin kalliita. Kliinisten tutkimusten muuttuessa yhä kalliimmiksi, lääkkeiden hinnat jatkavat nousuaan.

Lääkeherkkyystestien markkinoijat eivät ole katsoneet mahdolliseksi hinnoitella testiään niin että sillä voitaisiin kattaa tuhansien potilaiden tutkimukset. Pienempiä ”vaiheen 2” tutkimuksia on toki tehty paljon mutta näistä kertyvä näytön aste ei ole yhtä vakuuttavaa kuin vaiheen 3 tutkimuksista kertyvä evidenssi, eivätkä vaiheen 2 tutkimukset yleensä pysty muokkaamaan hoitokäytäntöjä. Tähän vedoten monet syöpälääkärit eivät käytä näitä testejä eivätkä välttämättä edes usko testin tuloksia vaikka testi olisikin tehty.

Ovatko nämä testit luotettavia? On selvää ettei niitä voi pitää tieteellisesti todistettuina vaiheen 3 tutkimusten puuttuessa. Käytännön lääkärin mielipiteeni on se että ne antavat valistuneemman arvauksen kunkin kasvaimen lääkeherkkyydestä kuin ”side silmillä" -menetelmä, eli tavanomainen tapa valita lääke kasvaimen lähtöelimen perusteella välittämättä kasvaimen ominaispiirteistä. Testien kyky ennustaa lääkeherkkyyttä ei ole läheskään 100% sillä mitatut asiat antavat vain todennäköisyyksiä. Testin tulos voi olla vaikka että kasvain on ”luultavasti herkkä lääkkeelle X”, mutta mitään takeita testi ei anna.

Tärkeä syy testien epätäydelliseen ennustearvoon on se että kasvaimet ovat monimuotoisia. Jos potilaalla on kymmeniä tai satoja etäpesäkkeitä, ne voivat edustaa useita eri ”klooneja”, vaikka kaikki alkoikin aikanaan yhdestä solusta (tästä lisää kirjassani). Kloonien lääkeherkkyys ja mutaatioprofiili voivat olla erilaisia. Testi voi kertoa ainoastaan siitä kudoksesta joka oli käytettävissä testiin. Tämä kudos ei tietenkään voi olla identtinen etäpesäkkeiden kanssa sillä edellä mainittu oli poistettu testiä varten ja jälkimmäiset ovat edelleen potilaassa.

Usein testiä varten käytettävissä on näyte patologian arkistosta, joka voi olla useammankin vuoden takaa, esimerkiksi syöpäleikkauksesta joka tehtiin tilanteessa jolloin luultiin että kasvain oli paikallinen. Optimaalisesti lääkeherkkyysanalyysi tehtäisiin tuoreesta näytteestä juuri siinä kliinisessä tilanteessa joka edeltää testin perusteella tehtävää hoitopäätöstä. Jos välissä käytetään jotakin hoitoa, se voi aiheuttaa taas muutoksia lääkeherkkyydessä jolloin testin luotettavuus kärsii.

Jos potilaalla on etäpesäkkeitä, ne voivat olla erilaisia toisistaan, mutta samassakin kasvaimessa on erilaisia alueita. Testi kuitenkin kertoo vain siitä kudoksesta joka sattui neulanäytteen kohteeksi. Käytännössä on yleensä parhaimmillaankin mahdollista tehdä vain yksi testi. Iso osa etäpesäkkeistä on valitettavasti sellaisia joista on vaikea saada edustavaa neulanäytettä. Esimerkiksi keuhko-, aivo- ja luustopesäkkeiden näytteenotto on haastavaa. 

Testien b-osion suhteen (täsmälääkkeiden kohteet) heikkous on se että täsmälääkkeet eivät ylipäänsäkään ole lunastaneet niille 1990-luvulla asetettuja (ylisuuria) toiveita. Yksi syy tähän on mainittu kasvaimien monimuotoisuus. Eli vaikka ”lääkittävä mutaatio” löytyisi, täsmälääke ei välttämättä anna mitään kliinistä tehoa.

Yhteenvetona, yksilöllisen syöpälääkehoidon suurin este on se että kasvaimet ja etäpesäkkeet ovat monimuotoisia, sisältäen erilaisia alueita, eikä yhden lääkeherkkyystestin tekeminen anna kattavaa kokonaiskuvaa levinneestä taudista. Kuitenkin testin tulos antaa jotakin tieteellisesti perusteltua informaatiota kasvaimesta ja sen lääkeherkkyydestä, ja ”lääkittävistä mutaatioista”.

Jokainen voi itse miettiä kumpi on parempi tapa valita lääkehoito: ”side silmillä” -menetelmä jolloin lääke valitaan kasvaimen lähtöelimen perusteella, vai se että pyritään testaamaan kasvaimen yksilöllistä lääkeherkkyyttä hyväksyen ja huomioiden testin epävarmuustekijät. Itse uskon että 10 vuoden kuluessa kasvaimien yksilöllinen testaaminen tulee rutiiniksi, ja käytännössä toimitaan niin että aina ennen hoidon vaihdosta tehdään uusi testi tilanteen päivittämiseksi.

Lupaava lähestymistapa on ”liukoinen biopsia” jolloin syöpäsoluja tai niiden perintöainesta kerätään verestä, jolloin ei tarvita kudosnäytettä. Tämä teknologia on kuitenkin vasta alkutekijöissään, eikä tiedetä ovatko verestä löytyvät syöpäsolut edustava otos kasvaimesta ja sen etäpesäkkeistä. Saatavilla on kuitenkin jo kaupallisia testejä jotka mahdollistavat liukoisen biopsian tekeminen. Liukoisen biopsian etu on helppo toistettavuus jolloin testiä voidaan käyttää myös hoidon tehon mittaamiseen.

Kokonaan ratkaisematta on lääkkeiden korvattavuus tilanteessa jossa hoitoa haluttaisiin antaa kasvaimen yksilöllisten piirteiden perusteella, välittämättä lähtöelimestä. Suomessa ei ole yhtään esimerkkiä lääkkeestä jolla olisi KELA korvattavuus saatavissa sillä perusteella että kasvaimesta löytyy lääkkeen kohde. Korvattavuuden edellytyksenä on aina että kasvain on lähtöisin tietystä määritetystä elimestä.  Harvinaisia syöpiä sairastavat potilaat ovat huomattavan epätasa-arvoisessa tilanteessa sillä heidän kasvaimistaan voi löytyä lääkkeiden kohteita mutta jos lääkehyväksyntä on jonkin toisen elimen kasvaimelle, ei KELA korvausta saa.

Yksilölliseen syövän hoitoon on valitettavan pitkä matka näistä käytännön ongelmista johtuen. Yksittäisillä potilailla lääkeherkkyysmäärityksiä tehdään nykyään Suomessakin. Niiden laajamittaisempi käyttöönotto edellyttäisi vaiheen 3 tutkimusten tekemistä, ja joitakin onkin meneillään. Mainittujen taloudellisten haasteiden lisäksi tutkimusten tekemistä vaikeuttaa juuri se syy minkä vuoksi niitä pitäisi tehdä; kun jokainen kasvain on yksilö, on vaikeaa ryhmitellä niitä niin että tutkimusasetelma olisi edustava. Tutkimukset voivat jäädä negatiivisiksi myös siksi että kontrolliryhmänkin potilaita hoidetaan ja ”side silmillä” -menetelmälläkin voi lopulta löytyä tehokas lääke yrityksen ja erehdyksen kautta.

Akseli Hemminki
Syöpätautien professori, syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäri

Hemminki A: Kuoleman Laakso. Voiko syöpää hoitaa kokeellisilla menetelmillä? Nomerta, Turku. Ilmestynyt englanniksi 2015 ja suomeksi 28.4.2016. http://www.nomerta.net/kirjat.php