Thursday, September 6, 2018

Soluterapia syövän hoidossa




Solujen käyttö syövän hoidossa on yksi tehokkaimmista levinneen syövän hoitomuodoista. Sen käyttö on toistaiseksi vähäistä, sillä kyseessä ei ole perinteinen lääke eikä yksinkertainen toimenpide, vaan jotakin näiden väliltä. 

Ensimmäiset tapausselostukset, joissa kuvataan luuydinsiirteiden kyky tappaa syöpäsoluja ovat 1950-luvulta. Potilassarjoista päästiin kliinisiin tutkimuksiin 1970-luvulla ja sittemmin luovuttajan luuydinsiirre on vakiintunut tiettyjen leukemioiden ja lymfoomien hoitomuodoksi. Kesti vuosikymmeniä oivaltaa että kyse oli luovuttajan siirteessä olevien valkosolujen kyvystä tappaa potilaan syöpäsoluja. Tarkkaan ottaen, kyse on T-soluista, jotka ovat tärkeä valkosolujen alalaji.

Luovuttajalta saadun siirteen T-solut pystyvät siis tappamaan syöpäsoluja toisessa henkilössä. Ongelmana on se että siirre käy myös normaalikudosten kimppuun, koska nekin näyttävät T-solujen mielestä vierailta, mistä tulee huomattavaa sairastavuutta ja kuolleisuutta. Luovuttajalta saatu luuydinsiirre on yksi lääketieteen raskaimmista hoidoista, minkä vuoksi sitä käytetään vain sellaisissa tapauksissa missä muista hoitomuodoista ei ole apua. Aikuisten kiinteissä kasvaimissa, jotka muodostavat yli 90 prosenttia kaikista syövistä, luuydinsiirre ei tehoa juurikaan. Tärkeä syy on immunosuppressio eli kasvainmassojen kyky vaimentaa elimistön puolustusreaktioita. Veren syövissä kasvainmassat ovat pienempiä ja immunosuppressio vähäisempää.

Vaikka luuydinsiirtojen määrä on lopulta vähäinen koko syöpälääketieteen kenttä huomioiden, on niistä opittu jotakin tärkeää. Ne osoittavat että T-solut, omat tai vieraat, pystyvät parantamaan levinneitäkin syöpätapauksia kokonaan.        

T-solujen kasvattaminen laboratoriossa

Seuraava iso askel T-solujen hyödyntämisessä otettiin 80-luvulla kun oivallettiin että kasvaimista voidaan kasvattaa niissä olevia valkosoluja. Tumor infiltrating lymphocyte eli TIL terapiassa tuumorista otetaan palanen, ja lisäämällä kasvutekijöitä voidaan solut monistaa laboratoriossa miljardikertaisesti ja palauttaa potilaaseen siirteenä. Koska solut ovat potilaan omia, siirre on erittäin turvallinen.

Monistetut T-solut eivät kuitenkaan itsessään tehoa ellei kasvaimen immunosuppressiivisuudelle tehdä jotakin. Jokaisessa kasvaimessa on mutaatioita, jotka johtavat epänormaaleihin proteiineihin. T-solut tunnistavat näitä viallisia proteiineja ja hävittävät kasvaimet ellei kasvain kehitä immunosuppressiota. Käytännössä jokainen kiinteä kasvain, eli muut kuin veren syövät, on varsin immunosuppressiivinen. Muuten kasvain ei voisi olla olemassa, vaan elimistön puolustusjärjestelmät olisivat hävittäneet sen.

Luultavasti joka päivä elimistön T-solut hävittävät jokaisessa meistä satoja soluja, joissa on mutaatioita. Vain erittäin harvoin kasvustoon ehtii kertyä immunosuppressiivisia ja muita mutaatioita niin paljon, että se saavuttaa kasvuedun ja lopulta diagnosoidaan syöpänä. Kuitenkin kun koko ihmisen elinaika huomioidaan, niin jopa puolella meistä tullaan toteamaan syöpä.

TIL hoidot ovat yleistymässä

TIL hoidotkin alkoivat toimia vasta kun immunosuppressiolle tehtiin kaksi radikaalia temppua:
 1) Elimistön lähes kaikki valkosolut, mukaan lukien immunosuppressiota aiheuttavat, tapettiin suuriannossolunsalpaajahoidolla ennen monistettujen T-solujen solujen palauttamista.
 2) Lisäksi annettiin isoja annoksia T-solukasvutekijää solujen palauttamisen jälkeen, jotta T-solut pysyisivät aktiivisina.

Näillä toimilla hoito saatiin toimimaan noin joka toisessa levinnyttä melanoomaa sairastavassa potilaassa, ja hyötyvistä noin puolet tuntuisi parantuvan kokonaan yli 10 vuoden seurannassa. Esi- ja jälkihoidosta seuraa kuitenkin huomattavia haittavaikutuksia, jopa kuolleisuutta. Meneillään on tutkimussuuntia, joilla esi- ja jälkihoidoista voitaisiin päästä kokonaan eroon hoidon tehon samalla lisääntyessä (www.tiltbio.com). 

TIL hoitoja on käytetty eniten melanoomassa, osin johtuen siitä että hoidon kehittäjät ovat olleet nimenomaan melanoomatutkijoita. Melanooman TIL hoidon voi katsoa olevan rutiinihoidon asemassa niissä keskuksissa, joissa on mahdollisuus kasvattaa soluja. Sittemmin TIL hoidoista on saatu lupaavia tuloksia myös mm. pään- ja kaulan syövässä, maksasolusyövässä, rintasyövässä, munasarjasyövässä, keuhkosyövässä, paksusuolisyövässä, kohdunkaulan syövässä ja muissa. Voi olettaa että TIL hoidot tulevat laajenevaan käyttöön. Yksi niiden suurimmista eduista on hinta. TIL siirteen tuottaminen maksaa muutamia kymmeniä tuhansia, kun jotkin uudemmat immunoterapian muodot maksavat satoja tuhansia. 

TIL hoidoista geenimuokattuihin T-soluihin

Suomalaisten potilaiden kannalta iso ongelma on ettei meillä on solukasvatuslaboratoriota TIL hoitoja varten. Soluterapiaa koskevat erityiset EU säädökset, jotka mahdollistavat potilaskohtaiset hoidot, mutta niitä säädellään kansallisesti. Käytännössä solukasvatuksen pitäisi tapahtua siinä maassa missä hoitokin annetaan. Monissa eurooppalaisissa ja yhdysvaltalaisissa syövän hoidon huippukeskuksissa on mahdollisuus solujen kasvatukseen hoitoja varten. Suomessa SPR:n Veripalvelu on kasvattanut soluja mm. virustulehdusten ja käänteishyljinnän hoitoon, mutta ei ainakaan vielä syövän hoitoon.

TIL hoidot eivät ole lääkkeitä, joten ne eivät ole myynnissä. Niitä käytetään sairaaloissa, joissa on solukasvatusmahdollisuus. Ensimmäinen myyntilupa soluhoitoihin saatiin 2010, kun sipuleucel-T (Provenge) hyväksyttiin USA:ssa ja vuonna 2013 EU:ssa. Tämä hoito perustui veren valkosolujen stimulaatioon eturauhasen tunnistavalla molekyylillä ja valkosolukasvutekijällä. Hoito pidensi eturauhasyöpäpotilaiden elinaikaa, ja oli erittäin hyvin siedetty. Solutuotteen valmistamisen logistiikka osoittautui kuitenkin liian monimutkaiseksi, ja yritys meni konkurssiin. Sittemmin sekä firma että Provenge on uudelleen herätelty henkiin Aasiassa.

Seuraava askel syövän soluterapioissa oli ajatus veren valkosolujen kohdistamisesta uudelleen. 90-luvulle tultaessa geeniterapia eli vieraiden geenien siirto oli kehittynyt niin pitkälle, että valkosoluja voitiin muokata laboratoriossa. Ne voitiin kohdistaa uudelleen ja niihin voitiin siirtää sisäisiä kasvusignaaleja. Kaksi tämän ryhmän lääkettä (Kymriah ja Yescarta) sai myyntiluvan USA:ssa 2017 ja EU:ssa 2018. Kumpikin näistä tunnistaa CD19-reseptorin, eli niitä voidaan käyttää ainoastaan tiettyjen leukemioiden ja lymfoomien hoidossa.

Geenimuokattujen T-solujen hinta

Hoitotulokset CD19+ taudeissa ovat erittäin hyviä. Syöpätyypistä riippuen Kymriah ja Yescarta johtavat täydellisiin hoitovasteisiin jopa 80-90 prosentilla potilaista. Ainakin osa vasteista tuntuisi olevan pitkäkestoisia, vaikka seuranta onkin vasta joitakin vuosia. Näiden soluhoitojen ongelma on hinta, jonka suuruusluokka on 400 000 Yhdysvaltain dollaria. Summaa voidaan sinänsä pitää kohtuullisena, sillä se on edullisempi kuin pitkää sairaalahoitoa vaativa luuydinsiirre, joka olisi osalle potilaista ollut vaihtoehto soluhoidolle. Tosin näyttää siltä, että osa potilaista saa sekä T-soluhoidon että luuydinsiirteen, jolloin rahallista säästöä ei ehkä aina synny, mutta ihmishenkiä säästyy. Vaikka Kymriah ja Yescarta hoitoihin voi liittyä haittavaikutuksia, joista iso osa johtunee solunsalpaajaesihoidosta, ovat ne kuitenkin paremmin siedettyjä kuin luuydinsiirre. Tärkeänä käytännön erona on se, että luuydinsiirteen kulut uppoavat sairaalan kiinteisiin kuluihin pidemmän ajan kuluessa, kun T-soluhoito pitäisi maksaa kerralla ja ehkä eri budjetista. Halvempi hoito vaikuttaa siksi kalliimmalta.

Yescarta ja Kymriah hoitoja markkinoivat yritykset ovat pyrkineet parantamaan myyntiä mm. pay-for-performance menettelyllä, jossa maksetaan ainoastaan silloin kun potilas hyötyy hoidosta. Nähtäväksi jää muodostuuko hoidon hinta kynnyskysymykseksi, kuten kävi yli miljoonan euron hintaisessa Glybera geeniterapiassa. Tämä kertahoito oli parantava valtaosalle potilaista, mutta se vedettiin markkinoilta minimaalisen myynnin vuoksi. Vaikka lipoproteiinilipaasin puutteesta kärsiviä potilaita oli entiseen tapaan, heitä ei hoidettu lääkkeellä, jota pidettiin liian kalliina. Potilaat saivat kuolla tautiinsa.

Immuunivasteen muuntajat – kaupallinen läpimurto T-solujen hyödyntämisessä

Suurin T-soluihin perustuva kaupallinen läpimurto tuli todellisena yllätyksenä. 1990-luvulla tehtyä immunologista perustutkimusta seurasi lyhyt sarja kliinisiä tutkimuksia seuraavan vuosikymmenen lopulla. Niissä nähtiin jotakin odottamatonta. Syövän immunoterapiaa on kehitetty jo 1800-luvun lopulta, ja esimerkiksi syöpärokotteiden historia on pääosin murheellinen. Siksi tuli yllätyksenä, että potilaita alkoi parantua kun heitä hoidettiin immuunivasteen muuntajilla (esim ipilimumabi), jotka estävät tiettyjä säätelymolekyylejä T-soluissa.

Hyötyvien potilaiden osuus oli alkuun vähäinen, mutta se on ollut kasvussa uudemmilla molekyyleillä (esim pembrolizumab, nivolumab), jotka ovat myös paremmin siedettyjä. Koska immuunivasteen muuntajat ovat helppoja tuottaa ja annostella potilaaseen, niiden kaupallistaminen on edennyt valtavalla vauhdilla. Vuonna 2018 niitä on hyväksytty jo 6 kpl sekä USA:ssa että EU:ssa ja meneillään on tuhansia (kyllä, tuhansia) kliinisiä tutkimuksia erilaisista yhdistelmistä.

Immuunivasteen muuntajat ovat kalliita

Näidenkin lääkkeiden ongelma on hinta. Esimerkiksi pembrolizumabin suositusannoksen mukainen hinta on lähes 12 000 euroa kuukaudessa ja usein sitä joudutaan käyttämään vuosia. Kahden vuoden hoidon hinnaksi tulee lähes 300 000 euroa. Alkuun kyse oli levinneen melanooman hoidosta, joka on verraten harvinainen tauti. Sittemmin on alettu hoitaa myös yleisempiä syöpiä, ja tämä kehitys tulee jatkumaan. Luultavasti lähes kaikkia syöpätyyppejä tullaan hoitamaan immuunivasteen muuntajilla ja erilaisilla yhdistelmillä. On mielenkiintoista ja samalla pelottavaa nähdä miten terveydenhuoltojärjestelmämme selviää näistä kuluista. Toisaalta osalla potilaista syövän hoidon kokonaiskustannukset voivat jäädä nykyistä vähäisemmiksi, jos tauti voidaan parantaa. Ja parantuneet potilaathan saadaan takaisin veronmaksajiksi.  

Hintaongelmaa pahentaa se, että vain osa potilaista hyötyy immuunivasteen muuntajista. Syöpätyypistä riippuen 10-50 prosenttia potilaista hyötyy, eli 50-90 prosenttia ei hyödy. Vaikka viime vuosina olemme jo oppineet siitä, miten identifioida ne potilaat jotka tulisivat hyötymään, on tässä vielä tekemistä. Lisäksi on kehitteillä teknologioita joilla hyötyvien potilaiden osuutta voidaan kasvattaa (www.tiltbio.com), ja tehon lisääntyessä hoidon kesto voi ehkä jäädä lyhyemmäksi.

Yhteenvetona, syövän soluterapian läpimurto on tapahtunut. Käytössä on useilla eri mekanismilla vaikuttavia hoitoja, joiden yhteinen nimittäjä on T-solut. Kaikki yllä mainitut hoidot tehoavat T-solujen kautta. Yleisissä kiinteissä kasvaimissa hoitojen teho on vielä usein heikko, mutta onneksi lisää läpimurtoja on odotettavissa lähivuosina. Immunoterapia eroaa useimmista muista levinneen syövän hoitomuodoista siinä, että se voi parantaa potilaita. Siksi viime vuosien edistysaskeleet ovat mullistaneet niin syöpälääkäreiden kuin potilaidenkin maailmankuvaa.

Akseli Hemminki
Syöpätautien professori, syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäri
Toimitusjohtaja, TILT Biotherapeutics Oy

Viitteet
Appelbaum FR. Hematopoietic-Cell Transplantation at 50. N Engl J Med 2007; 357:1472-1475

Hemminki A. Kuoleman Laakso. Voiko syöpää hoitaa kokeellisilla menetelmillä? Nomerta, Turku. Ilmestynyt englanniksi 2015 ja suomeksi 28.4.2016. http://www.nomerta.net/kirjat.php

Rosenberg SA. Durable Complete Responses in Heavily Pretreated Patients with Metastatic Melanoma Using T Cell Transfer Immunotherapy. Clin Cancer Res 2011: 17(13):4550-7.

No comments:

Post a Comment