Hoito pidentää elämää 8 viikkoa

Hoito pidentää elämää 8 viikkoa

Tietävätkö lääkärit syöpäpotilaan elämän pituuden? Eivät. Tietävätkö lääkärit miten paljon jokin hoito pidentää potilaan elämää? Eivät. Tilastoista kuitenkin on luettavissa, miten mediaanipotilaat ovat aiemmin pärjänneet.

Levinneen syövän hoidosta puhuttaessa saatetaan todeta, että “hoito pidentää elämää X viikkoa”, synnyttäen mielikuvan, että olisi tiedossa miten pitkään potilas tulee elämään. Näin ei kuitenkaan ole. Elämän pituutta eivät lääkärit tiedä, vaikka olisivat kuinka viisaita ja taitavia. Myöskään potilaan ennustetta ei kukaan tiedä. Tulevaisuuden tietäminen on ennustamisen lajeista vaikeimpia, varsinkin etukäteen.

Elokuvissa ja sarjoissa lääkärit osaavat usein kertoa potilaalle ja omaisille: ”teillä on X kuukautta jäljellä”. Potilaille ja omaisille on hieno asia pystyä parempaan, ikään kuin voittaa ennuste. Joka toisessa tapauksessa tuleekin tilaisuus lähettää vaikkapa postikortti, kun X kuukautta on ohittunut. ”Annoit minulle 8 kuukautta, mutta nyt on mennyt jo 11 ja henki pihisee vielä”. Mitä lääkärit oikein tarkoittavat antaessaan jonkin luvun elämän pituudeksi?

Elämän pituudella tarkoitetaan mediaanielossaoloa

He tarkoittavat mediaanielossaoloaikaa. Mediaani ei ole keskiarvo, vaan järjestetyn joukon keskimmäinen alkio. Eli jos otetaan joukko potilaita jotka sairastavat levinnyttä syöpää X, ja järjestetään elossaolon pituudet numerojärjestykseen, niin mediaani tarkoittaa keskimmäistä numeroa. Mediaani on biologiassa ja lääketieteessä havainnollisempi kuin keskiarvo (englanniksi mean), sillä keskiarvoon vaikuttavat voimakkaasti ääritapaukset. Jos potilasjoukossa on joitakin jotka elävät vaikka 50 vuotta, niin keskiarvo voi olla korkea, vaikka valtaosa potilaista eläisikin vain vuoden tai pari. 

Mistä lääkärit sitten tietävät mediaanin? Mediaani on luettavissa tilastosta, ja lääkärin oma kokemuskin auttaa. Jos potilas sairastaa syöpää X ja kysyy: ”miten pitkään elän”, lääkäri muistaa jonkin oppikirjan tai esitelmän jossa kerrottiin, että levinnyttä syöpää X sairastavien mediaanielossaoloaika oli Y kuukautta. Se unohtuu kyllä joskus lääkäreiltäkin, että mediaani on vain tilastotieteellinen käsite, eikä kukaan potilas ole juuri tuo mediaanipotilas.

Mediaanipotilasta ei ole olemassa, sillä tieteellinen artikkeli kertoo potilasjoukosta, joka on aikanaan kerätty joillakin kriteereillä. Tämä on tapahtunut menneisyydessä, kun vastaanotolla istuva potilas elää nykyisyydessä. Tieteellistä informaatiota ja tilastoja tulkittaessa onkin tärkeää muistaa, että ne kertovat aina menneisyydestä, eivät nykyisyydestä, puhumattakaan tulevaisuudesta. Hoitojen jatkuvasti kehittyessä voidaan esittää, että vanhat tilastot voisi heittää romukoppaan, koska ne perustuvat hoitoihin jotka ovat korvaantuneet uusilla.

Kyynikot voivat ihmetellä miksi joku syöpälääke on hyväksytty, jos se pidentää elämää vain 8 viikolla? Tällaisen kommentin esittäjä ei ymmärrä, että hän tarkoittaa tutkimusaineistossa raportoitua mediaanihyötyä. Yksittäinen potilas voi hyötyä vähemmän tai enemmän. Hoito voi jopa lyhentää elämän pituutta. Ja osa potilaista voi saada huomattavan hyödyn, ja elää jopa vuosia. Yleensä kukaan ei tiedä mihin ryhmään potilas kuuluu. Jos asia olisi mahdollista määrittää, niin kannattaisi tietenkin hoitaa vain ne ketkä tulevat hoidosta hyötymään, ja antaa muille jotakin muuta lääkettä. Tällaisen testin nimi on biomarkkeri.

Biomarkkerit voivat kertoa kenelle hoidosta on hyötyä

Syövän hoidossa on valitettavan harvinaista, että käytettävissä olisi jokin toimiva biomarkkeri. Joitakin biomarkkereita on kuitenkin rutiinikäytössä. Osa rintasyövistä ilmentää Her2-tekijää. Jos tuumorissa on Her2, voidaan käyttää Her2-estäjiä. Her2 estäjistä on tieto, että ne eivät hyödytä, jos Her2-tekijä puuttuu, mutta ne voivat auttaa vaihtelevan määrän, jos Her2-tekijää on. Osa potilaista hyötyy enemmän, osa vähemmän. Sellaista testiä ei ole, jolla voitaisiin sanoa, että jokin Her2-positiivinen potilas saa vuosia kestävän hyödyn tai vain lyhyen hyödyn. 

Muita yleisiä biomarkkeritestejä ovat vaikkapa estrogeeni-ja progesteronireseptorin määrittäminen rintasyövistä, tai tiettyjen mutaatioiden määrittäminen keuhkosyövässä tai melanoomassa. Nämä biomarkkerit ovat samanlaisia kuin Her2. Biomarkkerin puuttuminen käytännössä tarkoittaa, että kohteen estäminen ei kannata, mutta markkerin olemassaolo ei takaa hyötyä tai määritä sen pituutta.

Yksittäisten potilaiden elossaolo muodostaa jakauman

Biomarkkerinkaan määrittäminen ei siis kerro miten pitkään potilas tulee elämään, hoidolla taikka ilman, vaan ainoastaan, kuinka pitkään mediaanipotilas oli elänyt jossakin kliinisessä tutkimuksessa. Ainoa keksimäni tapa selittää mediaanin merkitys on piirtää potilaalle paperille käyrä (Kuva 1). Kunkin potilaan elossaolon pituus näkyy pisteenä kuvassa. Pisteitä on eniten lähellä käyrän keskiosaa, mutta kummastakin ääripäästä löytyy myös tapauksia.

Erityisesti käyrän oikea laita on kiinnostava potilaan ja omaisten kannalta. Sieltä löytyy potilaita, joiden elossaolo on varsin pitkä, jopa kuukausia tai vuosia pidempi kuin mediaani. Tämä tarkoittaa sitä että, vaikka hoitoa X saavan potilaan mediaanielossaolo olisi Y kuukautta, pieni osa potilasta elää Z vuotta. Koska yleensä puuttuu testi näiden potilaiden tunnistamiseksi, hoidetaan kaikki potilaat jotka täyttävät hoidon kriteerit. Seurannassa sitten selviää hyötyikö potilas vähän, paljon, vai ei ollenkaan. 

Tärkeää on myös huomata, ettei potilaita hoideta sokkona. Mitä tahansa hoitoa aloitettaessa pitää olla jotakin jolla mitata hoidon tehoa. Tyypillisesti se on jokin tarkka kuvaus, vaikkapa tietokonetomografia tai magneettikuvaus. Hoitoa annetaan jonkin aikaa, esimerkiksi 6-8 viikkoa, ja sitten kuvaus tehdään uudelleen, ja verrataan. Jos kasvaimet kasvoivat, hoito kannattaa ehkä vaihtaa. Jos kasvaimet pienenivät tai pysähtyivät, hoito on ehkä tehoamassa. 

Kaplan-Meier käyrällä voidaan verrata hoitojen vaikutuksia elossaoloon

Kun puhutaan hoidon tehosta, tarkoitetaan usein kahta tai useampaa hoitoa vertailevaa ”Kaplan-Meier” elossaolokäyrää. Vertailu historiallisiin kontrolleihin on käytännössä merkityksetöntä, koska potilasvalintaan liittyy niin paljon virhetekijöitä. Siksi luotettavien vertailujen tekemiseksi tarvitaan satunnaistaminen. Se tarkoittaa sitä, että samoilla kriteereillä kerättyjä potilaita arvotaan saamaan joko hoito A tai hoito B. Usein arvonta ja jopa hoitokin sokkoutetaan, niin ettei hoitohenkilökuntakaan tiedä kumpaa hoitoa potilas saa.

Kun ”tapahtumia” on riittävästi, voidaan potilaiden elossaolo piirtää Kaplan-Meier käyrälle (Kuva 2).  Tyypillinen tapa tulkita tuloksia on katsoa milloin ryhmän mediaanielossaolo alittaa 50 prosenttia (vaakasuora katkoviiva). Kahden eri hoidon mediaanielossaolon 50 prosentin kohtaa vertaamalla saadaan ”hoidon hyöty” (T2-T1 tai T3-T1). Tämä ei suinkaan tarkoita sitä, että jokainen potilas hyötyisi tuon X viikkoa. Mediaanielossaolot ja niiden erot ovat itse asiassa vain tilastotieteellinen käsite, ja yksittäinen potilas voi hyötyä vähän, paljon tai ei ollenkaan. 

Ajatus mediaanielossaolojen vertailun hyödyllisyydestä levinneen syövän hoidossa perustuu vanhemman sukupolven syöpälääkkeisiin. Esimerkiksi sytostaattihoidot parhaimmillaankin tehosivat jonkin aikaa, jonka jälkeen tauti eteni, ja lopulta kaikki potilaat kuolivat. Silloin Kaplan-Meier käyrän alkuosan voi ajatella kuvaavaan tilannetta myös käyrän loppuosassa.

Mediaaniajattelu ei toimi immunoterapiassa

Immunoterapiassa ei kuitenkaan ole näin. Kaikki potilaat eivät välttämättä hyödy hoidosta, jolloin käyrän alkuosa voi näyttää kummassakin ryhmässä samalta (T2 ja T3 ovat lähellä toisiaan), mutta hoidosta hyötyvät alkavat erottua käyrän loppupuolella. Vaikuttaisi siltä, että kaikissa toimivissa immunoterapioissa voidaan todeta ”tasanne” (plateau), jolloin eloonjäämiskäyrä ei laskekaan enää, vaan jatkaa melkein vaakasuoraan (Kuva 2). Joistakin immunoterapioista on jo yli vuosikymmenen seuranta, ja on todettavissa, että hoidosta hyötyneet ovat edelleen elossa. On jopa alettu puhumaan parantumisista, mikä oli vielä jokin aika sitten tuntematon ilmiö useimmissa levinneissä kiinteissä kasvaimissa, eli muissa kuin veren syövissä.

Mediaanielossaolojen vertailua sotkee vielä ”cross-over”. Eettisistä syistä viime aikoina on alettu edellyttää sitä, että potilailla on oikeus vaihtaa ryhmästä toiseen jos tauti etenee. Tämä tarkoittaa sitä, että vaikka teoriassa vertaillaan hoitoa A ja B, itse asiassa iso osa kummankin ryhmän potilaista on lopulta saanut kumpaakin hoitoa, tai ainakin uudempaa ja kiinnostavampaa hoitoa A.

Lääkehyväksynnät perustuvat usein mediaanielossaoloon

Levinneen syövän lääkehyväksynnöissä on perinteisesti edellytetty näyttöä elossaolohyödystä, tarkoittaen tilastollisesti merkittävää pidentymistä mediaanielossaolossa (T2 > T1). Tässä ollaan kuitenkin vaikean tehtävän edessä, jos iso osa potilaista kummassakin ryhmässä on saanut uutta lääkettä A. Siksi onkin turvauduttu sijaismuuttujiin, kuten taudin etenemättömyysaikaan, tai ”vasteisiin”, joilla tarkoitetaan kasvaimien pienentymistä esimerkiksi yli 30 prosenttia.

Näissä sijaismuuttujissa on omat ongelmansa, erityisesti immunoterapiassa, jossa kasvain saattaa aluksi turvota, vaikka hoito on tehoamassa. Joissakin lääkkeissä on myös toisensuuntainen ongelma. Vaikka tauti stabiloituu aluksi, se alkaa sitten edetä nopeammin kuin ennen hoitoa. Tästä esimerkkinä toimivat vaikkapa verisuonten kasvua estävät lääkkeet.   

Yhteenveto

Yhteenvetona, kukaan lääkäri ei tiedä miten pitkään potilas elää. Lääkärin toimenkuvaan kuuluu kuitenkin arvioiden esittäminen, jos potilas niitä kysyy. Silloin tulisi muistaa, että arviot perustuvat menneisyyteen, jolloin käytössä oli ehkä varsin erilaiset hoidot. Tilastot kiteytetään usein mediaanipotilaaseen, joka ei kuitenkaan ole mikään oikea potilas. Yleensä ei ole etukäteen tiedossa mihin kohtaan elossaolokäyrää kukin potilas sijoittuu. 

Mediaanielossaolon pidentyminen on lääkehyväksyntöjen kulmakivi, vaikka siinä on useita heikkouksia. Kuitenkaan mitään helppoa ratkaisua tähän ei ole, sillä muuten se olisi käytössä. Taitava lääkäri osaa huomioida tilastotiedon, kliiniset tekijät ja potilaan toiveet, ja näillä perusteilla ehdottaa parhaiten soveltuvaa hoitoa.

Akseli Hemminki, LL, LT

Syöpätautien professori, syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäri

Viitteet

Hemminki A. Kuoleman Laakso. Voiko syöpää hoitaa kokeellisilla menetelmillä? Nomerta, Turku. Ilmestynyt englanniksi 2015 ja suomeksi 28.4.2016. http://www.nomerta.net/kirjat.php

http://akselihemminki.blogspot.com/